Blutlipid-Hormon-Verhältnisse sagen zukünftige Asthmaanfälle Jahre im Voraus voraus.

Eine große Biobank-Studie zeigt, dass subtile Ungleichgewichte zwischen entzündlichen Lipiden und Steroiden im Blut Personen mit Asthma identifizieren können, die am ehesten zukünftige Verschlechterungen erleiden, und dabei traditionelle klinische Marker übertreffen.

In einer aktuellen Studie im Journal Nature Communications analysierten Forscher medizinische Aufzeichnungen und Blutproben von über 2.500 Biobank-Teilnehmern mit Asthma, um einen neuartigen prädiktiven Biomarker für zukünftige Asthmaexazerbationen zu identifizieren. Die Studie verwendete einen metabolomischen Ansatz und fand heraus, dass das Verhältnis von zirkulierenden Sphingolipiden (einer Art von Fett) zu Steroiden (Hormonen) ein starker Prädiktor für das Risiko von zukünftigen Verschlechterungen ist.

Das identifizierte Metabolitenverhältnis konnte das fünfjährige Risiko von Asthmaexazerbationen mit einer diskriminierenden Leistung von etwa 89–90% vorhersagen, wenn es mit ausgewählten klinischen Variablen kombiniert wurde. Dies übertraf signifikant die aktuellen klinischen Standards, wie z.B. Lungenfunktionstests und Eosinophilenzählungen im Blut, wenn diese allein verwendet werden. Diese Ergebnisse können die Risikostratifizierung im Asthma-Management verbessern und es den Kliniken ermöglichen, Risikopatienten für zukünftige Exazerbationen lange bevor es zu klinischen Verschlechterungen kommt, zu identifizieren, obwohl der klinische Nutzen einer frühen Intervention nicht direkt getestet wurde.

Limitierungen der aktuellen Asthma-Risikoabschätzung

Asthma ist eine chronische Lungenerkrankung, die durch stark entzündete, enge oder übermäßig Schleim produzierende Atemwege gekennzeichnet ist, was zu Keuchen, Husten und Atembeschwerden führt. Trotz jahrzehntelanger Forschung bleibt Asthma notorisch heterogen, was bedeutet, dass sich die Erkrankung von Patient zu Patient unterschiedlich zeigen kann.

Während einige Patienten ihre Symptome mit gelegentlichem Einsatz eines Inhalators kontrollieren können, leiden andere unter wiederkehrenden „Exazerbationen“, schweren Anfällen, die zu progressiven Lungenschäden, Umbauten der Atemwege und Notaufnahmen führen.

Besorgniserregend ist, dass trotz der Tatsache, dass Asthmaexazerbationen eine der häufigsten Ursachen für Krankheitsmorbidität und Krankenhausaufenthalte sind, den Klinikern derzeit zuverlässige Biomarker fehlen, um das Risiko von Exazerbationen vorherzusagen. Aktuell wird das Risiko eines Patienten mit klinischen Methoden wie dem forcierte exspiratorische Volumen (FEV1) Test bestimmt, der misst, wie viel Luft eine Person in einer Sekunde ausatmen kann, oder durch die Zählung von Eosinophilen (einer Art von weißen Blutkörperchen) und der Messung von Immunglobulin E (IgE)-Antikörpern im Blut.

Leider fangen diese Messwerte zwar den aktuellen Zustand der Erkrankung ein, haben sich jedoch als unzureichend erwiesen, um zukünftige Instabilitäten vorherzusagen. Frühere Forschungen haben diese Limitationen bereits festgehalten und Störungen in Stoffwechselwegen, die mit Atemwegserkrankungen verbunden sind, hervorgehoben, aber mechanistische Untersuchungen der Wechselwirkungen zwischen diesen Wegen und ihrem Beitrag zu zukünftigen Asthmaexazerbationen fehlen noch.

Studien-Design und metabolomischer Rahmen

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, diese Wissenslücken zu schließen und zukünftige Asthma-Interventionen zu unterstützen, indem sie Metabolomik nutzt, das Studium von Metaboliten, die durch zelluläre Prozesse hinterlassen werden. Metaboliten bieten einen einzigartigen Einblick in die Gesundheit und spiegeln den kombinierten Einfluss der Genetik und der Umwelt eines Patienten wider.

Die Studie nutzte spezifisch Metabolomik-Daten aus drei unabhängigen Kohorten mit 2.513 Erwachsenen aus der Mass General Brigham Biobank. Das Studiendesign verknüpfte longitudinale elektronische Krankenakten (EMR) mit den Blutserum- und Plasmaproben der Teilnehmer, wobei die Nachverfolgung in einigen Fällen bis zu 25 Jahre innerhalb eines einzigen integrierten Gesundheitssystems reichte.

Analytische Strategie und prädiktive Modellierung

Die Studienanalysen wurden in drei Phasen durchgeführt.

• Globale Profilierung: Zunächst wurde eine nicht zielgerichtete „globale“ Analyse der Entdeckungsgruppe (MGBB-KAS, n = 1.080) durchgeführt, um metabolische Wege zu identifizieren, die bei Asthmatikern mit einer Vorgeschichte von Exazerbationen allgemein gestört waren.
• Zielgerichtete Analysen: Basierend auf den ersten Ergebnissen wurden gezielte Massenspektrometrie-Analysen durchgeführt, um 166 spezifische Metaboliten (77 Sphingolipide, 18 Steroide und 71 aus Mikroben abgeleitete Metaboliten) zu quantifizieren.
• Prädiktive Modellierung: Schließlich wurden fortgeschrittene statistische Methoden (elastisches Netz und Cox-Regression) eingesetzt, um ein prädiktives Modell zu erstellen, das zukünftige Asthmaexazerbationen über fünf Jahre vorhersagen kann, basierend auf in EMR dokumentierten oralen Kortikosteroidbehandlungen.

Im Gegensatz zu früheren Versuchen zur Identifizierung von Asthma-Biomarkern, die absolute Konzentrationen potenzieller Biomarker priorisierten, berechneten und bewerteten die aktuellen Analysen Metabolitenverhältnisse, basierend auf der Hypothese, dass das Gleichgewicht zwischen biologischen Wegen stärker indikativ für den Krankheitszustand ist als irgendein einzelnes Molekül allein.

Schlüsselsignaturen des Stoffwechsels, die mit Risiko assoziiert sind

Die Studienanalysen zeigten, dass das Verhältnis von Sphingolipiden zu Steroiden ein konstantes biologisches Ungleichgewicht bei Teilnehmern darstellt, die anfällig für Asthmaanfälle sind. Insbesondere signaledn hohe Werte von Sphingolipiden (wie Ceramiden und Sphingomyelinen) in Kombination mit niedrigen Werten von Steroiden (wie Dehydroepiandrosteronsulfat, DHEAS, oder Cortison) ein erhöhtes Risiko zukünftiger Exazerbationen.

Bei der Nutzung von 21 identifizierten Sphingolipid-zu-Steroid-Verhältnissen in einem multivariablen 5-Jahres-Prädiktivmodell zeigte die Studie, dass diese Verhältnisse in der Lage waren, zukünftige Risiken von Asthmaexazerbationen mit hoher Diskrimination (AUC = 0,90 für die Entdeckungsgruppe und 0,89 für die Replikationsgruppe) vorherzusagen, was erheblich höher ist als die aktuellen „Goldstandard“-klinischen Ansätze, wenn diese klinischen Marker ohne metabolomische Verhältnisse verwendet wurden. Die Autoren bemerkten, dass die Vorgeschichte von Exazerbationen ein starker Prädiktor bleibt und teilweise mit metabolomischen Risikosignalen überlappen kann.

Das Modell war auch in der Lage, erfolgreich die Zeit bis zur ersten Exazerbation zu unterscheiden. Als hochriskant identifizierte Patienten erlitten ihre erste Attacke signifikant früher, oft mehr als 100 Tage früher, im Vergleich zu denen in der Niedrigriskogruppe.

Bemerkenswerterweise wurden in der Studie auch aus Mikroben abgeleitete Metaboliten mit Asthmaexazerbationen in Verbindung gebracht, jedoch waren ihre relativen Beiträge signifikant geringer als die von Sphingolipiden und den endogenen Steroidwegen des Körpers.

Implikationen für die präzise Asthma-Behandlung

Die vorliegende Studie stellt einen erheblichen Fortschritt in der Präzisionsmedizin für die Atemwegsgesundheit dar und zeigt, dass die Wechselwirkung zwischen entzündlichen Lipidsignalen (Sphingolipide) und hormoneller Regulation (Steroide) entscheidend für das Verständnis der Anfälligkeit für Asthmaexazerbationen ist.

Z zukünftige Forschungen sollten darauf abzielen, diese Ergebnisse zu nutzen, um einen neuartigen klinischen Test zu entwickeln, der es den Ärzten ermöglicht, Risikopatienten für zukünftige Exazerbationen Monate oder Jahre im Voraus zu identifizieren und möglicherweise frühzeitigere, maßgeschneiderte Managementstrategien zu leiten, vorbehaltlich der prospektiven Validierung, der Beurteilung der klinischen Nützlichkeit und der Bestätigung der Allgemeingültigkeit über verschiedene Populationen und Gesundheitssysteme hinweg.

Quellen: