Die meisten Nebenwirkungen von Statinen sind nicht durch Studien belegt.

Eine bahnbrechende Analyse der Lancet, die mehr als 150.000 Teilnehmer an klinischen Studien umfasst, stellt jahrzehntelange Warnungen vor Nebenwirkungen von Statinen infrage und fordert aktualisierte Medikamentenetiketten, die auf randomisierten Beweisen basieren.

Studie: Bewertung von Nebenwirkungen, die mit Statintherapie in Produktetiketten in Verbindung gebracht werden: Eine Meta-Analyse von doppelt-blind randomisierten kontrollierten Studien. Bildnachweis: roger ashford/Shutterstock.com

Die Cholesterol Treatment Trialists‘ (CTT) Collaboration hat kürzlich eine Meta-Analyse von individuellen Teilnehmerdaten aus randomisierten klinischen Studien durchgeführt, um die klinische Zuverlässigkeit potenzieller behandlungsbezogener Gesundheitsrisiken, die in den Produktetiketten von Statinen aufgeführt sind, zu bewerten. Die Ergebnisse wurden in The Lancet.

Statinetiketten listen viele unbewiesene Gesundheitsrisiken auf

Statine sind eine Klasse von Medikamenten, die Herzinfarkte und Schlaganfälle verhindern, indem sie die Werte des LDL-Cholesterins (Low-Density Lipoprotein) senken und den Cholesterinaufbau in den Blutgefäßen reduzieren. Mehrere großangelegte, randomisierte kontrollierte klinische Studien haben die Wirksamkeit von Statintherapien zur Verringerung des Risikos von schwerwiegenden kardialen Ereignissen hervorgehoben.

Die Hauptnebenwirkung der Statintherapie ist die Myopathie, die durch Muskelverletzungen und -schwäche gekennzeichnet ist und etwa in einem Fall pro 10.000 Personenjahre auftritt. Rhabdomyolyse, eine seltene, schwere Muskelverletzung, die durch einen schnellen Abbau der Skelettmuskulatur verursacht wird, wurde ebenfalls als seltene Nebenwirkung der Statintherapie identifiziert, die in etwa 2-3 Fällen pro 100.000 Personenjahre auftritt. Bei Personen mit glykämischen Markern nahe der diagnostischen Schwelle hat man festgestellt, dass die Statintherapie das Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes erhöht.

Im Gegensatz zu randomisierten klinischen Studien haben nicht-randomisierte Beobachtungsstudien die Statintherapie mit einer Vielzahl von Gesundheitsrisiken in Verbindung gebracht, darunter Leberfunktionsstörungen, Depressionen, kognitive Beeinträchtigung, Schlafstörungen, akute Nierenverletzungen und Pankreatitis. Diese Ergebnisse können jedoch voreingenommen sein, da das Design der Beobachtungsstudie nicht zulässt, dass die Kausalität therapiebezogener Zusammenhänge beurteilt wird.

Statinprodukte geben Details zu behandlungsbezogenen Nebenwirkungen auf ihren Etiketten an, die hauptsächlich auf Erkenntnissen aus nicht-randomisierten oder nicht-blindeten Belegen basieren. Solche potenziell unzuverlässigen Informationen können sowohl die Entscheidungsfähigkeit von Patienten als auch von Ärzten beeinflussen, was wiederum zu suboptimalen Behandlungsentscheidungen führen kann.

In der aktuellen Studie analysierten Forscher die individuellen Teilnehmerdaten aus der Cholesterol Treatment Trialists‘ (CTT) Collaboration, um zu bewerten, ob potenzielle Gesundheitsrisiken, die in den Produktetiketten von Statinen aufgeführt sind, kausal mit der Statintherapie verbunden sind.

Die Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration führt Meta-Analysen von Einzeldaten in großangelegten (1000 oder mehr Teilnehmer), langfristigen (zwei oder mehr Jahre) randomisierten kontrollierten Studien durch.

Nur vier aufgelistete Nebenwirkungen in Studien bestätigt

Das Forschungsteam analysierte die Teilnehmerdaten aus 19 randomisierten, doppelt-blind durchgeführten Studien mit 123.940 Teilnehmern und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,5 Jahren. Insgesamt wurden 66 behandlungsbezogene Ergebnisse, die in den Produktetiketten von Statinen aufgeführt sind, in die Zuverlässigkeitsbewertung einbezogen.

Von den 66 gesundheitlichen Risiken im Zusammenhang mit Statintherapie, die in den Produktetiketten aufgeführt sind, wurden nur vier durch randomisierte, doppelt-blind durchgeführte Studien berichtet, zusätzlich zu gut etablierten Muskelereignissen und Typ-2-Diabetes. Diese unerwünschten Ereignisse umfassten abnormal erhöhte Lebertransaminasen, andere Anomalien der Leberfunktionstests, Veränderungen in der Harnzusammensetzung und Ödeme.

Die vergleichende Analyse der verschiedenen Therapieintensitäten ergab, dass das Risiko von abnormalen Lebertransaminasen und anderen Anomalien der Leberfunktionstests mit einer Hochdosis-Statintherapie assoziiert ist, wobei das stärkste Signal für Atorvastatin 80 mg beobachtet wurde. Für Veränderungen in der Harnzusammensetzung oder Ödeme wurde jedoch keine solche dosisabhängige Assoziation festgestellt.

Die Vorteile von Statinen überwiegen kleine, gut definierte Risiken

Diese Meta-Analyse von Teilnehmerdaten aus randomisierten Studien ergab, dass die Mehrheit der in Produktetiketten aufgeführten Gesundheitsrisiken (kognitive Beeinträchtigung, Depression, Schlafstörungen, periphere Neuropathie und viele mehr) nicht kausal mit der Statintherapie assoziiert ist.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die meisten Informationen über Nebenwirkungen, die in den Produktetiketten von Statinen aufgeführt sind, nicht durch kausale Beweise aus randomisierten Studien gestützt werden und dass solche Etikettierungen und andere offizielle Quellen von Gesundheitsinformationen möglicherweise überarbeitet werden müssen, damit Patienten und ihre Ärzte angemessen informierte Entscheidungen über die Statintherapie treffen können. Wichtig ist, dass das Fehlen von Beweisen für die meisten Ergebnisse nicht beweist, dass sehr seltene Nebenwirkungen nicht auftreten können, sondern darauf hinweist, dass es an zuverlässiger kausaler Unterstützung aus verblindeten randomisierten Daten mangelt.

Die Studie stellt einen dosisabhängigen Effekt für Leberenzym- und Leberfunktionstestsanomalien fest. Jedoch wurde kein signifikanter Einfluss einer Hochdosis-Statintherapie auf schwerwiegende Leberergebnisse (Cholestase und Ikterus, Leberversagen oder -schädigung oder Hepatitis) beobachtet.

Hinsichtlich der Veränderungen in der Harnzusammensetzung und Ödemen identifizierte die Studie kleine Überschussrisiken bei mit Statinen behandelten Teilnehmern im Vergleich zur Placebogruppe, die sich in Laborveränderungen der Urintestmessungen widerspiegelten, konnte jedoch keinen dosisabhängigen Effekt feststellen, was auf eine ungewisse klinische Relevanz dieser behandlungsbezogenen Nebenwirkungen hindeutet.

Obwohl die Meta-Analyse randomisierte Daten von mehr als 150.000 Teilnehmern aus 23 Statin-Studien umfasste, bleibt die statistische Power, um sehr seltene unerwünschte Ereignisse zu erfassen, begrenzt. Darüber hinaus fehlen einige Daten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten Studien aufgrund von Datenschutzbedenken bei einigen Unternehmen, die die Daten bereitstellen. Allerdings machten diese fehlenden Daten weniger als 1% aller Teilnehmer aus und dürften keinen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse haben.

Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass die Statintherapie die Spiegel der Lebertransaminasen und andere Anomalien der Leberfunktionstests in einer dosisabhängigen Weise erhöht, obwohl die absoluten Überschussrisiken und klinischen Konsequenzen als gering erscheinen.

Die Ergebnisse untermauern frühere Schlussfolgerungen, dass die kardiovaskulären Vorteile der Statintherapie deren bekannte Nebenwirkungen überwiegen. Aufsichtsbehörden sollten in Erwägung ziehen, die Produktetiketten von Statinen und andere offizielle Quellen von Gesundheitsinformationen zu überarbeiten und zu aktualisieren, um genaue Risiko-Nutzen-Analysen für die Statintherapie zu ermöglichen.

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Diese Studie zeigt korrekt, dass die meisten aufgelisteten Statin-Nebenwirkungen keine starken Beweise aus randomisierten kontrollierten Studien haben. Es wird jedoch nicht auf strukturelle Gefäßveränderungen wie weit verbreitete progressive arterielle Verkalkungen eingegangen, die in Bildgebungsstudien gut dokumentiert sind, aber nicht als ‚unerwünschte Ereignisse‘ in Studien erfasst werden.

Für einige Patienten – insbesondere bei solchen mit diffusen Erkrankungen, die möglicherweise eine zukünftige Revaskularisation benötigen – kann die durch Statine beschleunigte Verkalkung Gefäße unbehandelbar machen, was einen klinisch relevanten Schaden darstellt, der nicht in den Rahmen dieser Analyse fällt. Patienten und Kliniker sollten sich dieser Einschränkung bewusst sein, wenn sie die Sicherheitsdaten aus den Studien interpretieren.

DR Simon Strauss
MBBS Monash

Quellen: