Lactat und Lactylierung treiben metabolische, epigenetische Umprogrammierung bei gynäkologischen Krebserkrankungen voran.

Lactat, früher als Stoffwechselabfallprodukt betrachtet, wird heute als wichtiger Regulator der zellulären Homöostase und des Krankheitsverlaufes erkannt. Bei gynäkologischen Krebserkrankungen – einschließlich Eierstock-, Gebärmutterhals- und Endometriumkrebs – treibt die Ansammlung von Lactat eine neuartige post-translationale Modifikation voran, die als Lactylierung bekannt ist. Diese Modifikation fungiert als entscheidende Verbindung zwischen metabolischer Umprogrammierung und epigenetischer Regulation und fördert Tumorproliferation, Metastasierung und Therapieresistenz. Aufkommende therapeutische Strategien, die auf die Lactatproduktion, den Transport und die Lactylierung selbst abzielen, zeigen erhebliches antikrebsliches Potenzial, insbesondere in Kombination mit Immuntherapien. Diese Überprüfung untersucht die Rolle von Lactat und Lactylierung bei gynäkologischen Krebserkrankungen und hebt vielversprechende Ansätze für gezielte Therapien hervor.

Lactatstoffwechsel und biologische Funktionen

Lactat wird hauptsächlich durch die Glykolyse unter anaeroben Bedingungen oder aufgrund des Warburg-Effekts produziert – ein metabolisches Merkmal von Krebs, bei dem Zellen bevorzugt Glykolyse auch in Gegenwart von Sauerstoff nutzen. Neben seiner Rolle als Energiesubstrat reguliert Lactat das Redox-Gleichgewicht, die Fettsäuresynthese und die Funktion von Immunzellen. In der Tumormikroumgebung (TME) wird die Lactatansammlung durch Stoffwechselstörungen verschärft und trägt zur Immunsuppression und Chemoresistenz bei.

Der Prozess der Lactylierung

Lactylierung ist eine reversible epigenetische Modifikation, bei der Lactat kovalent an Lysinreste von Histonen und Nicht-Histonen-Proteinen angeheftet wird. Diese wurde 2019 entdeckt. Die Lysinatylierung (Kla) wird durch drei Klassen von Enzymen reguliert:

• Writer: Zum Beispiel p300/CBP, die die Lactylierung katalysieren.

• Eraser: Dazu gehören HDACs und Sirtuine, die Lactylgruppen entfernen.

• Reader: Zum Beispiel Smarca4, die Lactylierungsstellen erkennen und nachgelagerte Effekte vermitteln.

Alanylt-RNA-Synthetasen (AARS1/2) fungieren als intrazelluläre Lactatsensoren und Lactyltransferasen, die die Lactylierung von Zielmolekülen wie p53 erleichtern, was mit einer schlechten Prognose korreliert. Lactylierung tritt sowohl an Histonproteinen (z.B. H3K18la, H4K12la) als auch an Nicht-Histon-Proteinen auf und beeinflusst Transkription, DNA-Reparatur, Autophagie und die Aktivität metabolischer Enzyme.

Die Rolle der Lactylierung bei gynäkologischen Krebserkrankungen

Lactylierung treibt die Malignität und Therapieresistenz bei gynäkologischen Krebserkrankungen durch verschiedene Mechanismen voran:

• Eierstockkrebs (OC):

  • H3K18la hochreguliert CCL18, was die Polarisierung von M2-Makrophagen und die Immunevasion fördert.

  • Lactylierung von PFKP verbessert die Glykolyse durch Modulation von PTEN.

  • RAD51-Lactylierung verbessert die homologe Rekombinationsreparatur und verleiht Resistenz gegen Platin.

  • H4K12la aktiviert RAD23A und MYC und treibt die Resistenz gegen Niraparib voran.

• Gebärmutterhalskrebs (CC):

  • H3K18la hochreguliert GPD2, was die Polarisierung von M2-Makrophagen erleichtert.

  • DCBLD1-Lactylierung stabilisiert Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase und aktiviert den Pentosephosphatweg.

  • HPV-16 E6 hemmt die Lactylierung von G6PD und verändert den Stoffwechselfluss.

• Endometriumkrebs (EC):

  • H3K18la fördert die Expression von USP39, stabilisiert PGK1 und aktiviert den PI3K/AKT/HIF-1α-Weg.

  • PFKM-Lactylierung fördert die Glykolyse und die Invasivität.

Epigenetische Therapie, die auf Lactylierung abzielt

Therapeutische Strategien versuchen, den Lactatstoffwechsel und die Lactylierung zu stören, um bösartige Phänotypen umzukehren:

• Metabolische Störungen:

  • 2-Desoxy-D-Glukose (2-DG) hemmt Hexokinase und reduziert die Lactatproduktion.

  • Tanshinon I reguliert die Glykolyse-Enzyme (z.B. LDHA, PFKP) herunter und senkt die H3K18la-Werte.

  • ENO1 monoklonale Antikörper blockieren die Glykolyse bei Gebärmutterhalskrebs.

• Lactat-Transporter-Inhibitoren:

  • Syrosingopin und AZD3965 hemmen Monokarbonsäure-Transporter (MCT1/4) und stören den Lactattransport.

  • CD147 reguliert die MCT-Membranlokalisation und ist ein potenzielles Arzneimitt ziel.

• Immuntherapeutische Strategien:

  • Lactatgetriebene Lactylierung hochreguliert PD-L1. Die Kombination von LDHA- oder MCT-Inhibitoren mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern verbessert die Wirkung.

  • Resveratrol hemmt die Glykolyse und die Lactatproduktion und reduziert die Treg-vermittelte Immunsuppression.

• Weitere therapeutische Ziele:

  • LDHA-Inhibitoren (z.B. Oxamat) induzieren Apoptose und Autophagie.

  • Metformin, allein oder in Kombination mit Nelfinavir, reduziert die Lactylierung über die Aktivierung von SIRT3.

  • Kalte atmosphärische Plasma (CAP) reguliert USP49 herunter, verbessert den Abbau von HDAC3 und fördert die p53-vermittelte Ferroptose.

Herausforderungen und zukünftige Richtungen

Trotz vielversprechender präklinischer Ergebnisse bestehen noch mehrere Herausforderungen:

• Lactat ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt, was Bedenken hinsichtlich der Arzneimittelspezifität und Toxizität aufwirft.

• Viele Lactylierung-anvisierende Wirkstoffe befinden sich noch in der frühen Entwicklung, wobei nur wenige klinische Studien erreicht haben.

• Isoform-spezifische Inhibitoren und gewebespezifische Abgabesysteme sind erforderlich, um Nebeneffekte zu minimieren.

Zukünftige Forschungen sollten sich auf Folgendes konzentrieren:

• Identifizierung von gynäkologischen krebsspezifischen Lactylierungsstellen unter Verwendung von Multi-Omik und maschinellem Lernen.

• Entwicklung von auf Lactylierung basierenden prognostischen Modellen und Biomarkern.

• Direktes Anvisieren von Lactylierung-Enzymen (Writers, Erasers, Readers) zu erkunden.

• Validierung von Kombinationstherapien in großangelegten klinischen Studien.

Fazit

Lactylierung stellt eine mechanistische Verbindung zwischen metabolischer Umprogrammierung und epigenetischer Regulation bei gynäkologischen Malignitäten dar. Sie beeinflusst Schlüsselprozesse wie Immunevasion, DNA-Reparatur und Chemoresistenz. Zielgerichtete Therapien, die den Lactatstoffwechsel und die Lactylierung durch metabolische Störung, Transporterhemme und Immuntherapie ansprechen, bieten einen vielversprechenden multimodalen Ansatz. Zukünftige Bemühungen zur Verbesserung der Arzneimittelspezifität und zur Validierung von Lactylierung-gerichteten Strategien in klinischen Anwendung könnten die Ergebnisse für Patienten mit gynäkologischen Krebserkrankungen erheblich verbessern.

Quellen: