Massive Studie über verschiedene Abstammungen erklärt, warum die Risiken für Fettleibigkeit weltweit unterschiedlich sind.

Durch die Analyse genetischer Daten von mehr als 800.000 Individuen aus sechs Abstammungen haben Forscher bisher unbekannte Adipositas-Gene identifiziert und somit neue Wege für globale, abstammungsinformierte Behandlungen eröffnet.

Adipositas ist eine globale Epidemie, die täglich Millionen von Menschen betrifft und mit Begleiterkrankungen verbunden ist, die von Herzkrankheiten über Typ-2-Diabetes bis hin zu Osteoarthritis und sozialer Stigmatisierung reichen. Während Lebensstilfaktoren wie Ernährung und Bewegung Adipositas beeinflussen, haben jahrelange genetische Forschungen etwa 20 Gene identifiziert, die einen erheblichen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer Person haben, an dieser Erkrankung zu leiden.

Genetische Studie Über Verschiedene Abstammungen Enthüllt Neue Adipositas-Gene

In einer neuen Studie, die in der Fachzeitschrift Nature Communications von Forschern der Penn State veröffentlicht wurde, wurden 839.110 Erwachsene aus sechs kontinentalen Abstammungen untersucht und 13 Gene identifiziert, die mit Adipositas in Verbindung stehen. Während acht dieser Gene in früheren Studien identifiziert wurden, wurden fünf zum ersten Mal entdeckt und hatten zuvor keine Verbindung zur Adipositas. Darüber hinaus analysierte das Team, wie diese Gene adipositasbezogene Begleiterkrankungen wie Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienzrisiko beeinflussen.

Adressierung Von Vorurteilen In Der Genetischen Forschung

„Adipositas betrifft Millionen, aber die meisten Studien haben sich auf einige wenige konzentriert“, sagte Deepro Banerjee, ein Doktorand im Bioinformatik- und Genomikprogramm an der Penn State und Erstautor der Studie. „Frühere Studien stützten sich überwiegend auf Bevölkerungen europäischer Abstammung, was ein Vorurteil in der Abstammung widerspiegelt und die Entdeckung zusätzlicher Gene verpasst, deren Mutationen möglicherweise in anderen Abstammungen verbreiteter sind, aber dennoch klinisch relevant für Europäer sein können.“

Einblicke In Die Globalen Genetischen Grundlagen Von Adipositas

Die Ergebnisse bieten Einblicke in die genetischen Grundlagen der Adipositas weltweit, erklärten die Forscher, und dachten, dass diese Erkenntnisse helfen könnten, Anstrengungen zur präzisen Medizin zu leiten, indem sie wichtige Gene aufzeigen, die in Studien mit einzelnen Populationen möglicherweise übersehen werden.

Bedeutung Der Bevölkerungsvielfalt In Genetischen Studien

„Adipositas ist ein komplexes Merkmal, das von vielen genetischen und Lebensstilfaktoren beeinflusst wird“, sagte Santhosh Girirajan, T. Ming Chu Professor für Genomik und Leiter der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie am Penn State Eberly College of Science und Mitautor der Arbeit. „Studien, die sich auf eine einzige Bevölkerung konzentrieren, können dazu führen, dass wir wichtige Gene übersehen, die in verschiedenen Populationen geteilt werden, aber möglicherweise in keiner von ihnen statistisch signifikant sind, selbst wenn sie in dieser Bevölkerung klinisch relevant sind.“ Neue Datenbanken, die mehr repräsentative Individuen mit Abstammungen aus der ganzen Welt einbeziehen, helfen, dieses Vorurteil zu verringern, aber wir benötigen immer noch mehr Daten aus nicht-europäischen Populationen.

Großangelegte Kohorten Erlauben Analysen Über Verschiedene Abstammungen

Für die Studie verwendeten die Forscher Daten von etwas mehr als 450.000 Erwachsenen in der UK Biobank, einer biomedizinischen Datenbank, die genetische, physische und Gesundheitsdaten von größtenteils gesunden Personen im Vereinigten Königreich umfasst, und fast 385.000 Erwachsenen im All of Us Research Program, einer Initiative der U.S. National Institutes of Health (NIH) für präzise Medizin mit einer inklusiveren Kohorte, die die Abstammungsvielfalt der USA widerspiegelt. Die sechs betrachteten kontinentalen Abstammungen waren afrikanisch, amerikanisch, ostasiatisch, europäisch, nahöstlich und südasienisch.

Kombinieren Globaler Datenbanken Zur Entdeckung Seltenen Varianten

„Selbst mit sehr großen Kohorten kann es schwierig sein, seltene, schädliche Varianten zu finden, es sei denn, wir betrachten diverse Populationen“, sagte Banerjee. „Die UK Biobank besteht größtenteils aus Europäern, mit nur etwa 20.000 Nicht-Europäern in unserer Studienprobe. Durch die Kombination von UK Biobank mit All of Us, das etwa 167.000 Nicht-Europäer beitrug, konnten wir den Einfluss auf den Body-Mass-Index (BMI), ein Maß für den Körperfettanteil, der als Indikator für Adipositas verwendet wird, von Genen mit seltenen erwarteten Funktionsverlust- und schädlichen Missense-Varianten unabhängig in jeder der sechs Abstammungspopulationen messen.“

Fokus Auf Seltene, Hochwirksame Genetische Varianten

Die Forscher erklärten, dass sie sich auf seltene, vorhergesagte Funktionsverlust- und schädliche Missense-Varianten konzentrierten, da diese am wahrscheinlichsten einen signifikanten Einfluss auf eine Erkrankung haben. Diese Varianten stören die Funktion eines Gens und sind oft an Stellen im Genom zu finden, die durch die Evolution stark erhalten geblieben sind. Ihre Seltenheit spiegelt wider, dass solche schädlichen Veränderungen in der Bevölkerung normalerweise nicht häufig auftreten.

Dreizehn Gene Mit Verbindung Zu Adipositas Über Verschiedene Populationen

Das Team kombinierte die nicht-europäischen Populationen und führte eine Assoziationsstudie aller protein-codierenden Regionen des Genoms mit dem BMI durch. Sie identifizierten 13 Gene mit statistisch signifikanten Assoziationen zum BMI in der europäischen Gruppe, die sich in Nicht-Europäern bestätigten. Von diesen waren acht zuvor mit Adipositas assoziiert, darunter bekannte Gene wie MC4R und BSN. Fünf Gene, YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3 und GRM7, waren in früheren Studien zu seltenen Varianten nicht mit Adipositas assoziiert worden. Die Forscher fanden heraus, dass vier dieser neu identifizierten Gene (YLPM1, RIF1, GIGYF1 und GRM7) das Risiko für Adipositas und schwere Adipositas um das Zweifache erhöhten, während SLC5A3 keine Anreicherung für schwere Adipositas zeigte. Ähnlich wie Gene, die zuvor mit Adipositas assoziiert wurden, werden die neu identifizierten Gene im Gehirn und im Fettgewebe exprimiert und sind mit adipositasbezogenen Merkmalen, wie einem erhöhten Körperfettanteil, verbunden.

Neu Entdeckte Wege In Der Adipositasbiologie

„Die neu identifizierten Gene in unserer Studie heben sowohl etablierte als auch neu aufkommende Wege in der Adipositasbiologie hervor“, sagte Banerjee. „YLPM1 ist zum Beispiel ein wenig erforschter Transkriptionsfaktor, der in Gehirngeweben exprimiert wird und Verbindungen zu psychischen Störungen hat. Es ist ein klares Beispiel für ein Gen, dessen geringere Häufigkeit in einer Population es historisch möglicherweise verschleiert hat. In unserer Analyse über verschiedene Abstammungen zeigt YLPM1 einen bemerkenswert konsistenten Effekt über die Abstammungen hinweg, ähnlich wie MC4R.

Genetische Verbindungen Zu Begleiterkrankungen

Die Forscher fanden auch heraus, dass mehrere dieser Gene zu anderen mit Adipositas verbundenen Erkrankungen beitragen, darunter Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und Herzkrankheiten. Mit einer statistischen Methode, die als Mediationsanalyse bezeichnet wird, zeigten sie verschiedene Mechanismen auf, durch die das Risiko für Begleiterkrankungen zunimmt, und halfen zu erklären, warum Adipositas oft zu anderen schweren Gesundheitsproblemen führt. Die Mediationsanalyse half dem Team zu bestimmen, ob diese Gene das Risiko für Begleiterkrankungen direkt erhöhen oder indirekt, indem sie zunächst den BMI erhöhen, der wiederum das Risiko für Begleiterkrankungen antreibt. Zum Beispiel fand das Team heraus, dass BSN, GIGYF1 und SLTM das Risiko für Typ-2-Diabetes sowohl durch direkte als auch indirekte Wege erhöhten, ein Phänomen, das als partielle Mediation bekannt ist, während SLC5A3 eine direkte Verbindung zu gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) zeigte, die nicht durch den BMI vermittelt wurde. Während beide Effekte signifikant waren, war der direkte Einfluss dieser Gene auf das Krankheitsrisiko stärker als der indirekte Effekt über den BMI.

Plasmaproteine Als Biomarker Und Arzneimittelziele

In einer Teilgruppe von Individuen, deren Biobank-Einträge Daten zur Plasmaproteomik enthielten, einer umfassenden Liste von Proteinen, die in ihrem Blutplasma gefunden wurden, identifizierte das Team auch Veränderungen in zirkulierenden Proteinen, die mit den Adipositas-Genen in Verbindung standen, die sie identifizierten. Diese Änderungen zeigen potenzielle Arzneimittelziele und Biomarker an, die zukünftige Behandlungen leiten und helfen könnten, die Reaktionen auf Therapien zu verfolgen, sagten die Forscher. Beispielsweise hob die Studie Proteine wie LECT2 und NCAN als mögliche Mediatoren zwischen genetischen Varianten und BMI hervor.

Vorantreiben Präziser Medizin Durch Genetische Vielfalt

„Unsere Ergebnisse betonen die Macht und Bedeutung von Studien über verschiedene Abstammungen“, sagte Girirajan. „Einige der zuvor entdeckten Adipositas-Gene scheinen nur eine signifikante Assoziation zur Adipositas in Europäern zu haben, was ihr Potenzial als therapeutische Ziele für eine globale Bevölkerung einschränken könnte. Dennoch fanden wir einige der am häufigsten diskutierten Adipositas-Gene, wie MC4R und BSN, aber wir entdeckten auch mehrere neue Gene mit ähnlichen Effektgrößen, von denen die meisten klare funktionale Verbindungen zur Adipositas aufweisen. Unser Ansatz über verschiedene Abstammungen hilft uns, ein umfassenderes Bild der Faktoren auszubilden, die an Adipositas beteiligt sind, was hoffentlich dazu beiträgt, effektive Therapien zu entwickeln, die in der präzisen Medizin angewendet werden können.

Kombinierte Genetische Belastung Und Anfälligkeit Für Adipositas

Die Autoren berichteten auch, dass die polygenetische Belastung additiv das Risiko für Adipositas bei Trägern seltener Varianten erhöht hat, was unterstreicht, dass sowohl häufige als auch seltene Varianten gemeinsam die Anfälligkeit für Adipositas über verschiedene Abstammungen beeinflussen.

Finanzierung Und Institutionelle Unterstützung

Die US National Institutes of Health (NIH) finanzierten die Forschung, mit zusätzlichen Ressourcen von Penn State und den Penn State Huck Instituten für Lebenswissenschaften.

Quellen: