Warum früh- und spät einsetzende Depressionen grundlegend unterschiedlich sind

Durch die Trennung von früh- und spät einsetzender Depression haben Forscher verborgene genetische Muster entdeckt, die unser Verständnis von Risiko, Schwere und Gehirnentwicklung neu gestalten.

Studie: Genomweite Assoziationsanalysen identifizieren unterschiedliche genetische Architekturen für früh- und spät einsetzende Depression. Bildnachweis: Bits And Splits/Shutterstock.com

Die major depressive disorder (MDD) zeigt eine Vielzahl klinischer Merkmale, die die Wechselwirkung von genetischen und Umweltfaktoren widerspiegeln. Ein besseres Verständnis der Ursachen könnte das klinische Management verbessern und zu besseren Ergebnissen führen, indem gezielte Strategien ermöglicht werden.

Eine aktuelle Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Genetics, untersuchte die Unterschiede in den genetischen Faktoren, die den Subtypen der MDD mit frühem und spätem Beginn zugrunde liegen.

Definition der Depressionssubtypen

Früh- und spät einsetzende MDD zeigen unterschiedliche Symptome und Verläufe. Die früh einsetzende Form ist häufig mit psychotischen Symptomen, Suizidversuchen sowie anderen physischen und psychischen Erkrankungen verbunden. Im Gegensatz dazu äußert sich die spät einsetzende MDD oft durch eine reduzierte kognitive Leistungsfähigkeit und ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Allerdings tragen unterschiedliche Methoden, kleine Stichprobengrößen und Rückrufverzerrungen unter anderem zu der Herausforderung bei, zwischen frühem und späteinem Beginn zu unterscheiden. Die aktuelle Studie nutzte große Stichprobengrößen und die Verfügbarkeit von Längsschnittdaten, einschließlich genauer Aufzeichnungen über das Alter des Patienten bei der ersten Diagnose, was einen wertvollen Ersatz für das Alter beim Beginn der MDD darstellt.

Die Verfügbarkeit großer Stichproben aus dem Psychiatric Genomics Consortium und anderen globalen Biobanken hat genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur MDD erleichtert. Obwohl dieser Ansatz genetische Varianten aufgedeckt hat, die mit der MDD assoziiert sind, bleiben die genetischen Loci, die mit spezifischen Subtypen von MDD verknüpft sind, unerforscht.

Wie die Depression analysiert wurde

Die aktuelle Studie führte eine meta-analytische GWAS von früh- und spät einsetzender MDD durch und überwand so die klinische Heterogenität. Die Studie bezog sich auf nordische Biobanken, die langfristige Gesundheitsdaten bereitstellten, um 46.708 Fälle von früh einsetzender MDD und 37.168 Fälle von spät einsetzender MDD zu untersuchen.

Das Alter bei der ersten Diagnose kommt dem tatsächlichen Beginn der Erkrankung sehr nahe, mit einer berichteten genetischen Korrelation von etwa 0,95 zwischen den beiden Maßzahlen.

Schlüsselgenetische Unterschiede

Die Wissenschaftler fanden 12 genomische Loci (chromosomale Standorte), die 17 signifikante Gene mit früh einsetzender MDD assoziiert, während es für spät einsetzende MDD nur zwei (einschließlich vier signifikante Gene) gab. Diese fanden sich unter den 80 Loci in der GWAS aller MDD-Fälle und stimmen mit denen überein, die in früheren ähnlichen Studien berichtet wurden. Die Studie stellte auch fest, dass die SNP-basierte Heritabilität für früh einsetzende MDD fast doppelt so hoch war (11,2 %) wie für spät einsetzende MDD (6 %), und dass früh einsetzende MDD eine geringere Polygenität zeigte, was auf weniger ursächliche Varianten mit vergleichsweise größeren Effektgrößen hindeutet.

Früh- und spät einsetzende MDD wiesen eine moderate Korrelation untereinander auf, was auf Unterschiede in ihren genetischen Profilen hinweist. Die früh einsetzende MDD wurde mit genetischen Loci in Verbindung gebracht, die für die Neuroentwicklung signifikant sind, was auf einen Zusammenhang mit der frühen Gehirnentwicklung hinweist. Im Gegensatz dazu war bei Patienten mit spät einsetzender MDD nur ein epigenetischer Marker in männlichen fetal Geweben vorhanden. Kein Subtyp zeigte eine Anreicherung in Erwachsenenhirngeweben, was die Autoren als Hinweis auf eine begrenzte statistische Power, insbesondere für spät einsetzende MDD, anführten.

Die beiden MDD-Subtypen wiesen auch Unterschiede in der Korrelation zwischen ihrer genetischen Architektur und anderen Merkmalen auf. Die genetischen Loci der früh einsetzenden MDD zeigten die höchste Korrelation mit Suizidversuchen, mehr als doppelt so hoch wie diejenigen der spät einsetzenden MDD. Früh einsetzende MDD korrelierte stärker mit Suizidversuchen als der andere Subtyp, jedoch hatten beide ähnliche Auswirkungen auf Suizidsterblichkeit.

Mendelian Randomization-Analysen unterstützten weiter einen vermeintlichen ursächlichen Effekt von früh einsetzender MDD auf Suizidversuche, während der Einfluss auf die Suizidsterblichkeit zwischen den Subtypen ähnlich war.

Die beiden Subtypen wiesen auch Unterschiede in ihrer Korrelation mit posttraumatischer Belastungsstörung, Kindheitstraumata, Autismus-Spektrum-Störungen und Schizophrenie auf. Früh einsetzende MDD hatte überlappende genetische Assoziationen mit Herzinsuffizienz und Körpermassindex-Markern.

Interessanterweise zeigte die spät einsetzende MDD auch eine Überlappung ihrer genetischen Loci mit vielen Merkmalen wie Suizidversuchen oder Suizidsterblichkeit. Diese schienen jedoch hauptsächlich von den Genen zu stammen, die beiden Subtypen gemeinsam sind, und wurden geschwächt, nachdem früh einsetzende MDD berücksichtigt wurde. Im Gegensatz dazu war dies nicht umgekehrt der Fall. Die Replikation von subtype-spezifischen Loci im UK Biobank war begrenzt, wobei nur ein Locus eine nominelle Signifikanz aufwies; jedoch blieben die Effektgrößen zwischen den Kohorten hochgradig korreliert.

PRS-Risiko-Muster

Die Forscher berechneten auch polygenetische Risikoprofile (PRS) für beide Subtypen der MDD. Sie fanden signifikante Assoziationen zwischen PRS für früh einsetzende MDD mit verschiedenen klinischen Indikatoren und Ergebnissen, einschließlich Risiko für früh einsetzende MDD und lebenslangem Risiko für MDD, Krankenhausaufenthaltsrisiko und eine Veränderung der Diagnose zu bipolarer Störung oder Schizophrenie im Laufe der Zeit.

Bestimmte psychische Erkrankungen waren einzigartig mit dem PRS für früh einsetzende MDD verbunden, darunter Suizidversuche oder absichtliche Selbstverletzungen sowie Probleme in Zusammenhang mit Kindheitstraumata. Weitere einzigartige Assoziationen umfassten Verhaltensstörungen, schizotype Störungen und andere ICD-10-Codes, die mit Kindheitstraumata in Verbindung stehen. Spät einsetzende MDD war wahrscheinlicher mit psychischen oder Verhaltensstörungen aufgrund von sedierenden oder hypnotischen Mitteln oder Zwangsstörungen assoziiert.

Die höchste zehnte Perzentile der PRS-Werte für früh einsetzende MDD hatte ein Risiko von 26 % für Suizidversuche in den ersten zehn Jahren nach der Diagnose von MDD. Die mittleren 80 % hatten ein etwas geringeres Risiko von 20 %, während die niedrigste zehnte Perzentile ein Risiko von 12 % aufwies. Das relative Risiko von Suizidversuchen wurde in der niedrigsten Dezile um 43 % im Vergleich zur mittleren Gruppe gesenkt, aber die höchste Dezile hatte ein 13 % höheres Risiko als die mittlere.

Die Risikokurven für die mittleren und höchsten Dezile divergierten erst etwa 5,5 Jahre nach der Diagnose, und das Hazard Ratio für die höchste Dezile war nur geringfügig signifikant.

Bemerkenswerterweise sind junge Menschen am wahrscheinlichsten, Suizid zu versuchen, was den PRS für früh einsetzende MDD potenziell wertvoll macht, um hochriskante junge Menschen in dieser Untergruppe zu identifizieren.

Implikationen für die Psychiatrie

Die Studie konzentrierte sich darauf, genetische Loci für spezifische Untergruppen der MDD zu identifizieren, die durch ihre Symptome gekennzeichnet sind, wodurch unerwünschte genetische Variation unter MDD-Patienten reduziert wird. Ähnliche Strategien könnten angewandt werden, um zusätzliche MDD-Untergruppen zu identifizieren, die durch Merkmale wie vegetative Symptome oder psychotische Manifestationen definiert sind.

Zusammenfassend können unsere Ergebnisse präzise psychiatrische Ansätze für MDD informieren.

Die Autoren betonten zudem, dass die Stratifikation von MDD nach Alter des Beginns möglicherweise biologisch kohärentere Subtypen enthüllt und zur Entwicklung gezielter Risiko-Vorhersage- und Präventionsstrategien beitragen könnte.

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Quellen: