Die Prime -Bearbeitung kehrt die Symptome einer schweren neurologischen Erkrankung im Kindesalter um

Wissenschaftler verwenden eine präzise Form der Genbearbeitung, die als Prime -Bearbeitung bezeichnet wird, um die häufigsten genetischen Mutationen zu korrigieren, die eine alternierende Hemiplegie der Kindheit verursachen, eine seltene und schwere neurologische Störung, die im Säuglingsalter beginnt.

Bis sie einige Monate alt sind, beginnen Säuglinge, die mit einer wechselenden Hemiplegie der Kindheit (AHC) geboren wurden, furchterregende Episoden von Lähmungen und Anfällen zu erleben und werden bald Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderungen aufweisen. Es gibt keine Heilung oder eine wirksame Behandlung für diese seltene genetische Erkrankung, aber neue Untersuchungen legen einen potenziellen Weg zu einem nahe.

Forscher des Broad Institute und im Jackson Laboratory haben die Prime -Bearbeitung, eine präzise und vielseitige Form der Genbearbeitung, verwendet, um die Grundursache von AHC bei Mäusen zu korrigieren. Das Team verwendete einen skalierbaren Ansatz, um die Bearbeitungsbehandlungen zu entwickeln, bei denen fünf verschiedene AHC-verursachende genetische Mutationen direkt repariert wurden. Mäuse, die die Behandlung erhielten, hatten weitaus immer weniger schwere Symptome von AHC und überlebten mehr als doppelt so lange wie unbehandelte Mäuse.

Die neue Studie, veröffentlicht in ZelleEs ist das erste Mal, dass die Hauptbearbeitung zur Behandlung einer neurologischen Krankheit bei Tieren verwendet wird und Hoffnung für die Behandlung von Menschen mit AHC und anderen genetischen Gehirnstörungen bietet. Die Prime-Bearbeitung wurde 2019 vom Labor von David Liu, einem Mitglied des breiten Kerninstituts und Co-Senior-Autors des neuen Papiers, entwickelt. Die Technologie wurde bereits erfolgreich in einer klinischen Studie gegen eine weitere seltene genetische Erkrankung getestet.

Diese Studie ist ein wichtiger Meilenstein für die Hauptbearbeitung und eines der aufregendsten Beispiele für therapeutische Genbearbeitung von unserem Team. Es öffnet die Tür, eines Tages die zugrunde liegenden genetischen Ursachen vieler neurologischer Störungen zu reparieren, die seit langem als unbehandelbar angesehen werden. „

David Liu, Richard Merkin -Professor und Direktor des Merkin -Instituts für transformative Technologien im Gesundheitswesen am Broad

Liu ist auch ein Howard Hughes Medical Institute Investigator und Professor an der Harvard University.

Die Fähigkeit, DNA direkt im Gehirn genau zu bearbeiten, hat wichtige Auswirkungen auf neurologische Erkrankungen, sagte Cathleen Lutz, Vizepräsidentin des Translationszentrums von Seltene Krankheiten am Jackson Laboratory und Co-Senior-Autor der Studie. „Diese Bearbeitungseffizienz im Gehirn ist wirklich bemerkenswert.“

Der Patientpartner des Teams ist seltene Hoffnung (ehemals Hoffnung auf Annabel), eine gemeinnützige Organisation, die sich auf die Beschleunigung der Forschung zu AHC und die Entwicklung skalierbarer, patientenorientierter Forschungsplattformen zur Nutzen der größeren seltenen Krankheitsgemeinschaft konzentriert. Rare Hope initiierte die Zusammenarbeit und war während des gesamten Projekts eng engagiert.

„Diese Studie ist ein Sieg nicht nur für unsere Gemeinschaft, sondern für alle seltenen neurologischen Erkrankungen und ein Durchbruchsmoment bei der Erweiterung des Zugangs zu einer breiteren Kohorte potenzieller Patienten“, sagte Nina Frost, Gründerin und Präsidentin von Seltenen Hope, Co-Autorin der Studie und Mutter einer Tochter mit AHC. „Es war ein Privileg, mit einem Team an einer so wissenschaftlich bedeutenden Anstrengung zusammenzuarbeiten, die Patienten im Zentrum der Proof-of-Concept-Forschung gehalten hat-die Patientengemeinschaft einbezieht, die Patientenerfahrung modelliert und Patientenprioritäten in experimentelles Design integriert. Dies ist ein Modell für patientenrelevante, patientenzentrierte Forschung, weil das Team uns als echte Partner eingeschlossen hat.“

Brain -Gen -Bearbeitung

Die überwiegende Mehrheit der AHC -Fälle wird durch eine von vier Mutationen in verursacht ATP1A3ein Gen, das für Gehirnzellfunktion essentiell ist. In der neuen Arbeit machte sich das Team von Lius gleichzeitig auf die gleichzeitigen Entwicklung von erstklassigen Bearbeitungsbehandlungen, die fünf beheben könnten ATP1A3 Mutationen, einschließlich der vier häufigsten – eine Skala, die selten in der therapeutischen Gen -Bearbeitungsforschung versucht wurde. Die meisten anderen Behandlungen zur Bearbeitung von Genen, wie eine kürzlich zur Behandlung von Baby KJ Muldoon, konstruiert, sollen jeweils eine Mutation korrigieren. Die Wissenschaftler arbeiteten daran, alle fünf Mutationen zu korrigieren, Experimente zu optimieren, Ressourcen zu sparen und die Robustheit der zugrunde liegenden Wissenschaft zu testen.

„Wir haben einen robusten Rahmen entwickelt, um mehrere Mutationen parallel zu korrigieren“, sagte Alexander Sousa, ein Postdoktorand im Liu Lab und einer von drei gemeinsamen Autoren zusammen mit Holt Sakai vom Liu Lab und Markus Terrey vom Jackson Laboratory. „Bei dieser Bemühungen ging es wirklich darum, eine Blaupause zu schaffen, die auch schnell auch auf andere seltene Krankheiten angewendet werden könnte.“

Die Forscher testeten ihre Strategien in kultivierten Zellen von Patienten mit AHC zunächst. Sie zeigten, dass sie AHC -Mutationen in bis zu 90 Prozent der behandelten Zellen korrekt reparieren konnten, wobei minimale Änderungen an anderen DNA -Strecken.

Als nächstes arbeitete die Gruppe mit Jackson Lab -Forschern zusammen, um ihre Behandlungen in zwei Mausmodellen von AHC zu testen, die tragen ATP1A3 Mutationen ähnlich denen bei Patienten mit AHC. Ohne Behandlung entwickelten die Mäuse Anfälle, Bewegungsprobleme und starben vorzeitig. Als die Wissenschaftler ihr Bearbeitungssystem in das Gehirn der Tiere injizierten, verschwanden ihre Symptome oder wurden wesentlich reduziert. Behandelte Mäuse überlebten mehr als doppelt so lang wie unbehandelte Tiere. Darüber hinaus wurde die Funktion ihres ATP1A3 -Proteins im Gehirn wiederhergestellt und ihre motorischen und kognitiven Defizite wurden verbessert. Die Wissenschaftler lieferten die Hauptredakteure an Zellen in Mäusen unter Verwendung klinisch validierter Viren, die als AAVs bezeichnet werden und die bereits in von der von der FDA zugelassenen Gentherapien auf Gehirnzellen verwendet werden.

„Die Ergebnisse haben unsere Erwartungen wirklich übertroffen“, sagte Sakai. „Es war unglaublich aufregend, diese Daten zu sehen.“

Das Team testete auch die traditionelle Gentherapie, die eine zusätzliche, gesunde Kopie des ATP1A3 Gen zu Zellen und fanden heraus, dass sich die Symptome bei Tieren nicht verbessern. Dieser Befund unterstreicht den einzigartigen Vorteil der Verwendung der Genbearbeitung, um eine Mutation direkt zu korrigieren, die zu einem fehlerhaften, krankheitsverursachenden Protein führt, so die Forscher.

„Vor dieser Studie wussten wir nicht einmal, ob wir nach der Geburt in einem Tier in AHC eingreifen konnten“, sagte Sousa. „Jetzt wissen wir, dass du es kannst.“

Eine Vorlage für seltene Krankheiten

Da die Behandlung kurz nach der Geburt eine direkte Injektion in das Gehirn erforderte, untersucht das Team nun weniger invasive Abgabemethoden und ob die Behandlung später im Leben noch wirksam sein könnte.

Über AHC hinaus sieht das Team seinen Ansatz als Vorlage für die Bekämpfung anderer seltener genetischer Krankheiten – insbesondere diejenigen, die das Gehirn beeinflussen. Mit der Fähigkeit, mehrere Gen -Bearbeitungsbehandlungen gleichzeitig schnell zu entwerfen und zu testen, hoffen sie, viele andere Bedingungen die gleiche Präzision und Geschwindigkeit zu bringen.

„Dies ist ein starker Beweis für das Konzept“, sagte Sakai. „Es zeigt, dass wir die Prime -Bearbeitung verwenden können, um genetische Gehirnkrankheiten zu behandeln, und es basiert die Grundlage für die Übersetzung dieses Ansatzes in die Klinik.“

Die Unterstützung für die Studie wurde von den National Institutes of Health, der Chan-Zuckerberg-Initiative, Seltene Hope, der wechselnden Hemiplegie von Childhood Foundation, der für die Henry AHC Foundation, der Davis Family Foundation, der Toolbox Foundation L2C Initiativ, der Cure AHC Foundation, der Howard Hughes Medical Institute und der National Science Foundation.

Quellen: