Analyse bakterieller Enzyme bei der Pikromycin-Synthese

Makrolide sind eine wichtige Klasse von Antibiotika, zu der Medikamente wie Azithromycin und Erythromycin gehören, die häufig zur Behandlung einer Reihe von Infektionen, einschließlich Lungenentzündung und Hautinfektionen, eingesetzt werden.

Ein charakteristisches Merkmal ihrer Biochemie ist ein großer Atomring, der Makrolactonring genannt wird und eine chemische Gruppe namens Lacton enthält. Die Zusammensetzung und Struktur des Makrolactonrings spielen eine wichtige Rolle für die biologische Aktivität des Arzneimittels, es kann jedoch schwierig sein, diese Struktur bei der Biosynthese von Makroliden zu modifizieren und zu kontrollieren.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Professor Takayuki Doi von der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Tohoku-Universität in Sendai und Professor Shunji Takahashi vom RIKEN Center for Sustainable Resource Science hat in Chemical Science eine Studie veröffentlicht, in der die bakteriellen Enzyme analysiert werden, die an der Synthese des Makrolid-Antibiotikums Pikromycin beteiligt sind.

Sie untersuchten den Biosyntheseprozess im Bakterium Streptomyces, das Pikromycin produziert, und untersuchten, welche Auswirkungen die Veränderung der biosynthetischen Enzyme auf die resultierende Biochemie von Pikromycin hat.

Sie konzentrierten sich insbesondere auf ein Enzym namens Modul 5 der Pikromycin-Biosynthese (PikAIII-M5), das eines der am besten charakterisierten Enzyme in diesem Prozess ist. PikAIII-M5 enthält eine Domäne namens Beta-Ketoreduktase, und die Forschungsgruppe wollte eine Version des Enzyms entwickeln, bei der diese Beta-Ketoreduktase durch eine andere Domäne ersetzt wurde.

Der Austausch des Ketoreduktase-Domänentyps innerhalb von Modulenzymen könnte eine zentrale Strategie zur Steuerung der Stereochemie von Makrolidketten sein. Dieses strategische Engineering ist ein Prozess, der dem Austausch austauschbarer Teile in einer Maschine ähnelt.“

Takayuki Doi, Professor, Graduate School of Pharmaceutical Science, Universität Tohoku

Den Forschern gelang es, die Beta-Ketoreduktase-Domäne in PikAIII-M5 zu ersetzen und so eine neue chimäre Version des Enzyms zu schaffen. Dies erweitert nicht nur unser Verständnis der chemischen Struktur dieser speziellen Domäne von PikAIII-M5, sondern gibt auch Aufschluss darüber, wie Änderungen dieser chemischen Struktur die Leistung des Enzyms und letztendlich die Funktion des von ihm erzeugten Makrolid-Antibiotikums beeinflussen können.

„Die Anwendung des in dieser Forschung etablierten Systems zur Bewertung chimärer Enzyme und synthetischer Substrate dürfte die kombinatorische Biosynthese beschleunigen und die Entwicklung neuer Makrolid-Antibiotika mit Strukturen ermöglichen, die in der Natur nicht vorkommen“, sagte Professor Takahashi.

Der Befund ebnet auch den Weg für genauere Vorhersagen der chemischen Struktur natürlich vorkommender Makrolid-Antibiotika auf der Grundlage der Analyse genomischer Daten, was wiederum die Schaffung nicht-natürlicher Arzneimittelmoleküle ermöglichen kann.

Diese Forschung war noch nie so wichtig, da die Gefahr von Antibiotikaresistenzen zunimmt und die Pipeline neuer Antibiotika schrumpft. „Dieser Ansatz liefert Designrichtlinien für die Biosynthese neuartiger Makrolid-Antibiotika in der Zukunft“, sagte Professor Doi.

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