Der Schweregrad von COVID-19 hängt mit Veränderungen der mitochondrialen DNA-Methylierung zusammen

Neue Erkenntnisse von indischen Patienten zeigen, dass schweres COVID-19 mit deutlichen mitochondrialen Methylierungssignaturen und veränderten mitochondrialen Proteinen verbunden ist, was auf einen gestörten Energiestoffwechsel als Schlüsselmerkmal einer kritischen Erkrankung hinweist.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie Wissenschaftliche Berichte fanden heraus, dass mitochondriale und kernkodierte mitochondriale DNA-Methylierungsmuster bei Patienten mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) verändert sind.

Eine Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verläuft heterogen und reicht von asymptomatischen bis hin zu lebensbedrohlichen Erkrankungen. Studien deuten darauf hin, dass der Schweregrad der Erkrankung von Wirtsfaktoren abhängt, und haben genetische Polymorphismen identifiziert, die mit Immunwegen und Wirt-Virus-Interaktionen verbunden sind. Die Erforschung genetischer und epigenetischer Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Schwere und den Folgen von COVID-19 ist für die Entwicklung wirksamer Strategien zur Abschwächung der Auswirkungen von größter Bedeutung.

Epigenetische Modifikationen sind vererbbare Veränderungen der Genexpression und spielen eine wesentliche Rolle bei der Genregulation. DNA-Methylierung, eine Art epigenetische Modifikation, hat als Biomarker für Krebs, Thrombose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen große Aufmerksamkeit erhalten. Ursprünglich wurde davon ausgegangen, dass das mitochondriale Genom nicht methyliert ist, doch es wird berichtet, dass es methylierte Cytosine enthält. Das Ausmaß, die biologische Relevanz und die technische Messung der mitochondrialen DNA-Methylierung bleiben jedoch unklar.

Studiendesign und Methylierungsanalyse

In der vorliegenden Studie charakterisierten Forscher die mitochondriale und kernkodierte mitochondriale DNA-Methylierung bei COVID-19-Patienten in Indien. Sie untersuchten die unterschiedliche Methylierung von 257 gezielten nuklearen und mitochondrialen Genen bei 16 COVID-19-Patienten (einschließlich verstorbener und genesener Personen) und bei acht gesunden Kontrollpersonen (HCs). Die Teilnehmer wurden zwischen Januar und April 2022 rekrutiert. Über 60 % der Stichprobe wiesen Komorbiditäten auf, überwiegend Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes, die aufgrund pandemiebedingter Einschränkungen nicht von den Auswirkungen von COVID-19 getrennt werden konnten.

Differenzielle Methylierungsanalysen wurden unter Verwendung von Bisulfit-Sequenzierungsdaten durchgeführt. Die differentiell methylierten Regionen (DMRs) wurden auf Hypermethylierung und Hypomethylierung untersucht. Der durchschnittliche prozentuale Methylierungsgrad unterschied sich zwischen COVID-19-Patienten und HCs nicht signifikant. Allerdings wurden über 40 % der DMRs in intronischen Regionen nachgewiesen, während bis zu einem Drittel in Promotorregionen gefunden wurden. Die Autoren weisen darauf hin, dass Bisulfit-basierte Ansätze zur mitochondrialen DNA-Methylierung weiterhin technisch anspruchsvoll sind und mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

Differenzielle Methylierung nach Krankheitsausgang

Die Verstorbenengruppe hatte im Vergleich zu HCs 728 differentiell methylierte Gene (DMGs), darunter 364 hypomethylierte und 364 hypermethylierte Gene. In der wiederhergestellten Gruppe waren 188 Gene hypermethyliert und 199 im Vergleich zu HCs hypomethyliert. Es wurden gruppenweise Vergleiche durchgeführt, um DMGs zu identifizieren, die für den Schweregrad von COVID-19 spezifisch sind, gefolgt von ontologischen Analysen biologischer Prozesse, zellulärer Komponenten und molekularer Funktionen.

Darüber hinaus wurden signifikante DMGs mithilfe der Datenbank Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) Signalweganreicherungsanalysen unterzogen. In der Gruppe der Verstorbenen wurden 52 hypermethylierte und 53 hypomethylierte Gene in Promotorregionen gefunden. Bei genesenen Personen wurden 19 hypomethylierte und 33 hypermethylierte Gene an Promotorstellen gefunden. Die Gruppe der Verstorbenen hatte 69 einzigartige DMGs, verglichen mit 16 in der Gruppe der Genesenen.

Oxidative Phosphorylierung, diabetische Kardiomyopathie, Stoffwechselwege und Thermogenese waren die am stärksten angereicherten Wege, die mit hypermethylierten Genen verbunden sind. Citratzyklus und Thermogenese wurden für hypomethylierte Gene angereichert.

Mitochondriale Proteinveränderungen

Um schließlich die Auswirkungen von COVID-19 auf die Gesundheit der Mitochondrien zu untersuchen, wurde ein Enzymimmunoassay (ELISA) durchgeführt, um Proteine ​​zu bewerten, die am Import und der Spaltung der Mitochondrien beteiligt sind, in einer erweiterten Kohorte, die über die Methylierungsanalyse hinaus zusätzliche COVID-19-Patienten und Kontrollen umfasste.

Die Konzentration von Dynamin 1-like (DNM1L), einem wesentlichen Mediator der Mitochondrienspaltung, war bei COVID-19-Patienten höher als bei HCs. Darüber hinaus waren die Translokase der äußeren Mitochondrienmembran 20 (TOMM20) und TOMM22, die eine entscheidende Rolle beim Import und der Funktion der Mitochondrien spielen, bei COVID-19-Patienten signifikant erhöht.

Interpretation und Implikationen

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse COVID-19-assoziierte unterschiedliche Methylierungsmuster, die sich auf mitochondriale und nukleär kodierte mitochondriale Gene auswirken. DMGs wurden in Promotorregionen nachgewiesen. Die Genanreicherungsanalyse ergab Begriffe, die mit oxidativer Phosphorylierung, Ketonbiosynthese, Elektronentransportkette, ATP-Stoffwechselprozess, Tricarbonsäurezyklus und dem Aufbau des NADH-Dehydrogenase-Komplexes verbunden sind. Obwohl keine Kausalität nachgewiesen werden kann und alters- und geschlechtsbedingte Ungleichgewichte die Ergebnisse beeinflusst haben könnten, sollten die Ergebnisse als hypothesengenerierend angesehen werden und Einblicke in die epigenetische Regulation der Mitochondrien und ihre mögliche Rolle in der Pathophysiologie von COVID-19 geben.

Quellen: