Ein herkömmliches Antibiotikum kann das Überleben und die neurologischen Ergebnisse bei ZNS-TB verbessern

Forscher der Yong Loo Lin School of Medicine der National University of Singapore (NUS Medicine) haben in einer präklinischen nicht-humanen Studie gezeigt, dass Doxycyclin, ein allgemein verfügbares und kostengünstiges Antibiotikum, die Überlebensraten und neurologischen Ergebnisse bei Tuberkulose des zentralen Nervensystems (ZNS-TB) verbessern kann. Die im Journal of Neuroinflammation veröffentlichte Studie bietet eine vielversprechende Zusatztherapie für diese schwere und oft tödliche Krankheit.

Die von außerordentlicher Professorin Catherine Ong Wei Min, Hauptforscherin des Translationalen Forschungsprogramms für Infektionskrankheiten an der NUS Medicine, geleitete Studie untersuchte zusammen mit den Co-Hauptautoren Dr. Poh Xuan Ying und Dr. Loh Fei Kean, die aus demselben Programm stammen, die prognostischen Faktoren von ZNS-TB. Sie analysierten Liquorproben von 72 Kindern mit tuberkulöser Meningitis und Kontrollpatienten und fanden in der Liquor cerebrospinalis von Kindern mit ZNS-TB erhöhte Werte an gewebeschädigenden Matrix-Metalloproteinasen (MMPs)-Proteinen und Immunzellfallen, sogenannten Neutrophilen-Extrazellulärfallen (NETs), die den Schweregrad der ZNS-TB bestimmen.

Während Tuberkulose im Allgemeinen mit Lungentuberkulose einhergeht, die die Lunge befällt, ist ZNS-TB eine schwerere Form der Tuberkulose, die das Gehirn und das Rückenmark befällt und häufiger bei Kindern und immungeschwächten Menschen auftritt.

Um eine gezielte Behandlung zu untersuchen, entwickelten die Forscher ein ZNS-TB-Labormodell, das eine Gehirnpathologie und neurologische Symptome aufwies, die denen des Menschen ähnelten, und TB-Bakterien enthielt. Eine RNA-Sequenzierungsplattform, die für altes und kleines archiviertes Gewebe optimiert ist, wurde verwendet, um Genexpressionsänderungen aufgrund von TB-Infektionen in menschlichen und Forschungsgewebeproben zu analysieren.

Ihre Forschung ergab, dass die Behandlung der ZNS-TB-Labormodelle mit Doxycyclin zusätzlich zu Standard-TB-Medikamenten MMPs und NETs unterdrückte und das Überleben und die Ergebnisse deutlich verbesserte. Die Zugabe von Doxycyclin verringerte die Entzündung, konservierte das Gehirngewebe und verbesserte die Gefäßintegrität, was zu einer besseren Arzneimittelpenetration und besseren Ergebnissen führte.

Unsere Studie legt nahe, dass Doxycyclin in Kombination mit Standard-TB-Medikamenten eine übermäßige Immunaktivität eindämmt, die zu Hirnschäden führt, und in präklinischen Studien die Überlebensraten verbessert. Doxycyclin ist kostengünstig, weit verbreitet und hat eine bewährte Sicherheitsbilanz. Wenn diese Ergebnisse in Phase-II-Studien bestätigt werden, könnte der Einsatz schließlich schnell in nationalen Tuberkuloseprogrammen ausgeweitet werden, ohne die langen Verzögerungen, die für die Entwicklung neuer Medikamente typisch sind.“

Catherine Ong Wei Min, außerordentliche Professorin, leitende Forscherin des translationalen Forschungsprogramms für Infektionskrankheiten, NUS Medicine

Zu den Mitarbeitern der Studie gehören Assistenzprofessor Joshua Tay von der Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, NUS Medicine; Außerordentlicher Professor Andres F. Vallejo von der University of Southampton, Großbritannien; und Professor Tchoyoson Choie Cheio Lim von der Abteilung für Neuroradiologie am National Neuroscience Institute, Singapur.

Tuberkulose stellt eine weltweite Gesundheitsbedrohung dar. Im Jahr 2023 wurden mehr als 10,8 Millionen Fälle aktiver Tuberkulose registriert.1 In Singapur kommt es weiterhin zu einer endemischen Übertragung mit etwa 1.100 neuen aktiven Fällen im Jahr 20241. ZNS-TB macht etwa 1 bis 2 Prozent aller weltweiten Tuberkulosefälle aus, wobei Patienten weiterhin mit neurologischen Schäden und einer hohen Sterblichkeit konfrontiert sind, obwohl sie eine Standard-TB-Behandlung erhalten2. Diese Arbeit unterstreicht das Potenzial der Umnutzung eines kostengünstigen, gut verträglichen Arzneimittels wie Doxycyclin zur Verbesserung der Behandlung von ZNS-TB und möglicherweise anderen entzündlichen Hirninfektionen. Die Studienergebnisse haben zu einer klinischen Phase-II-Studie geführt, die vom National Medical Research Council (NMRC) des Gesundheitsministeriums von Singapur finanziert wurde und derzeit in Singapur, Malaysia und Indonesien läuft, um zu beurteilen, ob die Zugabe von Doxycyclin zur Standard-TB-Behandlung das Überleben sicher verbessern und Hirnschäden bei Patienten reduzieren kann.

„Während unsere Studie in die nächste Phase übergeht, wollen wir einen robusten klinischen Datensatz erstellen, der es uns ermöglicht, eine gezieltere und wirksamere Tuberkulosebehandlung zu entwickeln und den Patienten letztendlich bessere Chancen auf eine vollständigere Genesung zu bieten“, sagte Assoc Prof. Ong.

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