Fast 70 Wochen nach der Infektion zeigen Long-COVID-Patienten im Bluttest keine nachweisbare Entzündung

Fast anderthalb Jahre nach der Infektion untersuchten Forscher, ob langes COVID messbare Spuren von Entzündungen oder neuronalen Schäden im Blut hinterlässt, und ihre Ergebnisse stellen Annahmen über eine anhaltende Immunaktivierung in Frage.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie Wissenschaftliche Berichte analysierten zirkulierende Biomarker für systemische Entzündungen und Neuroinflammationen bei Patienten mit Long-COVID (LC).

Hintergrund und lange COVID-Prävalenz

LC hat sich zu einem globalen Gesundheitsproblem entwickelt, dessen Prävalenz mit der wiederholten Exposition gegenüber dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) zunimmt. Die geschätzte Prävalenz von LC ist zwischen 2020 und 2024 weltweit von 60 Millionen auf 400 Millionen gestiegen. Einige Studien mit einer Beobachtungszeit von bis zu zwei Jahren zeigen, dass anhaltende Symptome im Laufe der Zeit im Wesentlichen unverändert bleiben, während andere darauf hindeuten, dass die Symptome weniger schwerwiegend werden.

Während die akute Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) als Multiorganerkrankung gilt, sind die Mechanismen, die der chronischen Phase zugrunde liegen, unklar. Einige Hypothesen deuten darauf hin, dass LC anderen postinfektiösen Syndromen ähneln könnte, bei denen die Symptome ohne anhaltende Organschädigung anhalten, während andere den Schwerpunkt auf reaktivierte Virusreservoirs und anhaltende Organschäden legen. Darüber hinaus haben Studien Hinweise auf eine Beteiligung von Zielorganen, beispielsweise neuronale Zellschäden, geliefert.

Viele Studien wurden jedoch zu Beginn der LC durchgeführt, d. h. innerhalb weniger Monate nach der Infektion, was möglicherweise auf eine anhaltende Organschädigung oder eine Viruspersistenz während der Heilung zurückzuführen ist. Darüber hinaus wurde in frühen Studien eine Reihe von Symptomen beschrieben, die sich jedoch im Laufe der Zeit veränderten, wobei kognitive Beeinträchtigungen und Müdigkeit als die wichtigsten LC-Merkmale hervortraten. Diese Beobachtungen stimmen mit denen postviraler Erkrankungen überein, bei denen die Symptome häufig chronisch werden, während sich entzündliche Biomarker typischerweise normalisieren.

Studiendesign und Teilnehmerauswahl

In der vorliegenden Studie analysierten die Forscher zirkulierende Biomarker für Neuroinflammation und systemische Entzündung bei LC-Patienten. Diese Fall-Kontroll-Studie wurde zwischen dem 1. Januar 2022 und dem 1. April 2024 in einem norwegischen Krankenhaus durchgeführt. Teilnahmeberechtigte Teilnehmer im Alter von 16–80 Jahren hatten eine bestätigte SARS-CoV-2-Infektion. LC-Fälle erfüllten die Kriterien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) für LC, d. h. anhaltende Symptome für > 12 Wochen, die nicht durch eine alternative Diagnose erklärt werden konnten.

Bei den Kontrollpersonen handelte es sich um Personen, die sich vollständig von einer SARS-CoV-2-Infektion erholt hatten und keine anhaltenden Symptome aufwiesen. Personen mit chronisch entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Anämie, Hypothyreose, Krebs und unbehandelten Komorbiditäten, die sich auf Müdigkeit auswirken, sowie Personen, die systemische Kortikosteroide einnehmen, wurden ausgeschlossen. Im Krankenhaus wurden routinemäßige biochemische und hämatologische Tests, einschließlich CRP, durchgeführt.

Biomarker-Messmethoden

Proinflammatorische Zytokine, dh Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α), wurden mit der Elektrochemilumineszenz-Immunoassay-Plattform MSD S-Plex gemessen. Darüber hinaus wurden das fibrilläre Glia-Säureprotein (GFAP, ein Neuroinflammations-Biomarker), das Neurofilamentlicht (NfL, ein Biomarker für neuronale Schäden), der auf myeloischen Zellen 2 exprimierte Triggerrezeptor (TREM2), CRP, IL-6, IL-1β und TNF-α mithilfe des ultrasensitiven Nukleinsäure-gebundenen Immunsandwich-Assays (NULISA) gemessen.

Studienergebnisse zu entzündlichen und neurologischen Biomarkern

Für die Studie wurden 112 Personen rekrutiert, von denen 96 in die endgültige Analysestichprobe einbezogen wurden. Sie waren im Durchschnitt 46,7 Jahre alt. Die meisten Teilnehmer waren weiblich (85,4 %), und die mittlere Zeit seit der Diagnose von COVID-19 betrug 69 Wochen. LC-Fälle und genesene Kontrollpersonen stimmten hinsichtlich Geschlecht, Alter und der Zeit seit COVID-19 gut überein.

Der in routinemäßigen Krankenhausanalysen gemessene CRP unterschied sich zwischen Fällen und Kontrollen nicht signifikant. Die TNF-α- und IL-6-Spiegel waren in LC-Fällen im Vergleich zu genesenen Kontrollen geringfügig erhöht. NULISA zeigte bei LC-Fällen nominell (in unbereinigten Analysen) erhöhte Werte an Entzündungsmarkern (CRP, TREM2, TNF-α und IL-6) als bei Kontrollen. Im Gegensatz dazu unterschieden sich GFAP und NfL zwischen den Gruppen nicht signifikant.

Nach der Korrektur der falschen Entdeckungsrate (FDR) unterschieden sich die Entzündungsbiomarker zwischen LC-Fällen und Kontrollen nicht mehr signifikant, was darauf hindeutet, dass die Unterschiede entweder fehlten oder zu subtil waren, um in dieser Kohorte zuverlässig erkannt zu werden. Schließlich ergaben Spearman-Korrelationsanalysen keine Korrelation zwischen Entzündungsbiomarkern und der Schwere der Symptome, was darauf hindeutet, dass diese Biomarkerwerte keinen Rückschluss auf die Symptomlast in der Kohorte gaben.

Schlussfolgerungen und Studienbeschränkungen

Insgesamt ergab die Studie keine signifikanten Unterschiede bei neurologischen und entzündlichen Biomarkern zwischen LC-Fällen und genesenen Kontrollpersonen 69 Wochen nach der SARS-CoV-2-Infektion. Diese Ergebnisse unterstützen keine Hinweise auf eine offensichtliche Immunaktivierung, Entzündung oder neuronale Schädigung in der untersuchten Kohorte in diesem späten Stadium der Infektion. Diese Diskrepanz zu früheren Studien spiegelt möglicherweise Unterschiede in der Nachbeobachtungsdauer wider, da die längere Nachbeobachtung in dieser Studie möglicherweise ausreichend Zeit für die Auflösung der akuten Entzündung und die Virusbeseitigung gelassen hat.

Ein Grund dafür, dass frühere Studien eine anhaltende Immunaktivierung und Entzündung bei LC festgestellt haben, liegt darin, dass ihre Kohorten Menschen mit bereits bestehenden chronischen Entzündungs- oder Autoimmunerkrankungen umfassten, die viele der gleichen Entzündungsmarker und klinischen Symptome wie diejenigen bei LC aufweisen. Die aktuelle Kohorte wurde entwickelt, um potenzielle Störungen durch solche Bedingungen zu minimieren und daher LC-bezogene biologische Signale besser zu isolieren.

Zu den Einschränkungen der Studie gehören die geringe Stichprobengröße, das Querschnittsdesign, das kausale Schlussfolgerungen ausschließt, die Verwendung eines ausgewählten Biomarker-Panels, das bedeuten kann, dass andere Entzündungswege aktiv sind, und die Abhängigkeit von blutbasierten Biomarkern ohne gepaarte Liquor- oder Neuroimaging-Daten sowie die Verwendung von Testergebnissen, die in normalisierten Proteinexpressionseinheiten statt in absoluten Konzentrationen angegeben werden, was den Vergleich mit externen Referenzwerten einschränken kann.

Insgesamt stützen die Ergebnisse keine anhaltende systemische Entzündung, Neuroinflammation oder neuronale Schädigung, die in diesem Stadium von Long-COVID im Blut nachweisbar ist, obwohl die Autoren anmerken, dass eine extrem niedrige Immunaktivierung, möglicherweise unterhalb der aktuellen Biomarker-Erkennungsschwellen, oder andere Mechanismen immer noch zu den Symptomen beitragen könnten und weitere Untersuchungen in größeren Kohorten rechtfertigen könnten.

Quellen: