Neu entdecktes Molekül könnte im Kampf gegen tödliche Pilze eine entscheidende Rolle spielen

Jedes Jahr sterben Millionen von Menschen an Pilzinfektionen, und die moderne Medizin hat Mühe, damit Schritt zu halten. Aber Forscher der McMaster University haben ein Molekül identifiziert, das helfen könnte, das Blatt zu wenden – Butyrolactol A, eine chemische Verbindung, die auf einen tödlichen, krankheitsverursachenden Pilz namens Butyrolactol A abzielt Cryptococcus neoformans.

Infektionen verursacht durch Kryptokokken sind äußerst gefährlich. Der Erreger, der Lungenentzündungssymptome hervorrufen kann, ist bekanntermaßen resistent gegen Medikamente und befällt oft Menschen mit geschwächtem Immunsystem, etwa Krebspatienten oder Menschen mit HIV. Das Gleiche gilt auch für andere Pilzerreger Candida auris oder Aspergillus fumigatus – beides, so Kryptokokken, wurden von der Weltgesundheitsorganisation zu prioritären Krankheitserregern erklärt.

Trotz der Bedrohung stehen Ärzten jedoch nur drei Behandlungsmöglichkeiten für Pilzinfektionen zur Verfügung.

Der Goldstandard ist eine Medikamentenklasse namens Amphotericin – obwohl Gerry Wright, Professor an der Abteilung für Biochemie und biomedizinische Wissenschaften von McMaster, scherzt, dass es oft „Ampho“ genannt wirdschrecklich,“wegen der schwerwiegenden toxischen Nebenwirkungen, die es auf den Menschen hat.

Pilzzellen sind menschlichen Zellen sehr ähnlich, daher schaden die Medikamente, die ihnen schaden, tendenziell auch uns. Deshalb stehen den Patienten so wenige Möglichkeiten zur Verfügung.“

Gerry Wright, Professor am McMaster-Department für Biochemie und Biomedizinische Wissenschaften

Die anderen beiden Antimykotika-Klassen Sind Die verfügbaren Wirkstoffe Azole und Echinocandine sind deutlich weniger wirksame Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere dagegen Kryptokokken. Laut Wright stoppen Azole lediglich das Wachstum von Pilzen, anstatt sie völlig abzutöten Kryptokokken und andere Pilze sind gegen Echinocandine völlig resistent geworden, was sie völlig wirkungslos macht.

Angesichts einer stagnierenden Pipeline an Antimykotika, eines begrenzten Arsenals an zugelassenen Arzneimitteln und zunehmender Arzneimittelresistenzen setzen Wissenschaftler nun auf sogenannte „Adjuvanzien“ als Lösung für die wachsende Gesundheitsgefahr.

„Adjuvantien sind Helfermoleküle, die Krankheitserreger nicht wie Medikamente abtöten, sondern sie stattdessen extrem anfällig für bestehende Medikamente machen“, erklärt Wright, Mitglied des Michael G. DeGroote Institute for Infectious Disease Research (IIDR).

Auf der Suche nach Adjuvantien, die möglicherweise besser sensibilisieren Kryptokokken Um vorhandene Antimykotika zu vergleichen, durchsuchte Wrights Labor die umfangreiche Chemikaliensammlung von McMaster nach Kandidatenmolekülen.

Schnell fand sein Team einen Hit: Butyrolactol A, ein bekanntes, aber bisher wenig erforschtes Molekül, das von bestimmten Streptomyces-Bakterien produziert wird. Die Forscher fanden heraus, dass das Molekül mit Echinocandin-Medikamenten synergistisch wirken und Pilze abtöten kann, was mit den Medikamenten allein nicht möglich wäre.

Aber sie hatten keine Ahnung, wie es funktionierte – und machten sich fast nicht die Mühe, es herauszufinden.

„Dieses Molekül wurde erstmals Anfang der 1990er Jahre entdeckt und seitdem hat sich niemand mehr wirklich damit befasst“, sagt Wright. „Als es also auf unseren Bildschirmen auftauchte, war mein erster Instinkt, davon wegzugehen. Ich dachte: ‚Es ist eine bekannte Verbindung, es sieht irgendwie aus wie Amphotericin, es ist nur ein weiteres giftiges Molekül – unsere Zeit nicht wert.‘“

Aber er würdigt die Entschlossenheit des Postdoktoranden Xuefei Chen, seine Meinung geändert zu haben.

„Schon früh schien die Aktivität dieses Moleküls recht gut zu sein“, sagt Chen, der in Wrights Labor arbeitet. „Ich hatte das Gefühl, dass wir es erforschen mussten, wenn auch nur eine kleine Chance bestand, dass es eine ganze Klasse von Antimykotika wiederbeleben könnte.“

Nach jahrelanger, wie Wright es nennt, „mühevoller Detektiv- und Detektivarbeit“ unter der Leitung von Chen enthüllte das Forschungsteam genau, wie das Adjuvans wirkte.

Chen entdeckte, dass Butyrolactol A als Stopfen fungiert, der einen wichtigen Proteinkomplex verstopft, der für Cryptococcus „geschäftskritisch“ ist – „wenn er blockiert ist, bricht die Hölle los“, sagt Wright. Diese Störung macht den Pilz völlig anfällig für die Medikamente, gegen die er einst resistent war.

In Zusammenarbeit mit Forschern im Labor von McMaster-Professor Brian Coombes, ebenfalls Mitglied des IIDR, hat das Forschungsteam seitdem gezeigt, dass Butyrolactol A auch in ähnlicher Weise funktioniert Candida auriswas ihm ein breites klinisches Potenzial verleiht.

Wright sagt, die Ergebnisse seien kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht worden Zellesind mehr als ein Jahrzehnt in der Entwicklung.

„Der erste Screen, der Butyrolactol A auf unser Radar brachte, fand 2014 statt“, bemerkt er. „Mehr als elf Jahre später haben wir, fast ausschließlich dank Chen, einen legitimen Medikamentenkandidaten und ein völlig neues Ziel identifiziert, das wir mit anderen neuen Medikamenten angreifen können.“

Die Entdeckung ist die zweite antimykotische Verbindung und das dritte neue antimikrobielle Mittel, das Wrights Labor im vergangenen Jahr gefunden hat.

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