Forscher vermuten, dass die Parkinson-Krankheit im Darm und nicht im Gehirn beginnen könnte

Wissenschaftler vermuten, dass die Parkinson-Krankheit weit entfernt vom Gehirn beginnen könnte, wo Umweltgifte, Störungen des Mikrobioms und Schäden an der Darmbarriere zusammenwirken und die biologische Kaskade in Gang setzen, die zur Neurodegeneration führt.

Umwelteinflüsse verringern die Widerstandsfähigkeit des Darms und lösen konvergente Mechanismen aus, die die Parkinson-Krankheit auslösen. Ein Leben lang schädliche Umwelteinflüsse (einschließlich westlicher Ernährung und Lebensmittelzusatzstoffe, Nano- und Mikroplastik, Pestizide und Herbizide, industrielle Lösungsmittel und Luftverschmutzung) wirken sich auf das Darmmikrobiom und die Darmbarriere aus. Diese Belastungen fördern die Dysbiose der Mikrobiota, zerstören enge Verbindungen und erodieren die Schleimschicht, was insgesamt die Widerstandsfähigkeit des Darms verringert. Sobald diese periphere Abwehr geschwächt ist, breiten sich mehrere mechanistische Wege Pathologien auf das Gehirn aus: (a) Amyloid-Aussaat durch bakterielle funktionelle Amyloide, (b) maladaptive T-Zell-Bildung und Autoimmunreaktionen, (c) mikrobiomgesteuerte Stoffwechselverschiebungen, die neurotoxische Metaboliten erzeugen und kurzkettige Fettsäuren reduzieren, und (d) systemische Entzündungsverstärkung. Zusammen senken diese Prozesse die Schwelle für α-syn-Fehlfaltung, Neuroinflammation und Neurodegeneration.

Eine aktuelle Perspektive, veröffentlicht in der Zeitschrift für klinische Untersuchung legt nahe, dass die Parkinson-Krankheit bei einigen Personen im Darm beginnen kann, ausgelöst durch Umwelteinflüsse und Veränderungen im Mikrobiom.

Steigende Inzidenz der Parkinson-Krankheit und frühe nichtmotorische Symptome

Die Inzidenz der Parkinson-Krankheit hat sich in der letzten Generation mehr als verdoppelt, wobei Prognosen bis 2040 einen Anstieg von über 50 % befürchten. Dieser Anstieg geht über das hinaus, was allein durch alternde Bevölkerungen, verbesserte Erkennung oder Genetik erklärt werden kann. PD manifestiert sich typischerweise mit fortschreitenden motorischen Symptomen wie Steifheit, Ruhetremor, Gangstörungen und Bradykinesie. Diese Symptome treten jedoch erst nach einer erheblichen Degeneration der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra auf, oft nachdem etwa die Hälfte dieser Neuronen verloren gegangen ist.

Prodromalsymptome, einschließlich Anosmie, Schlafstörung bei schnellen Augenbewegungen und Verstopfung, gehen den motorischen Symptomen 10 bis 20 Jahre voraus. Da pathologische Veränderungen in der Peripherie lange vor dem Gehirn auftreten, muss man zum Verständnis der steigenden Krankheitslast über das zentrale Nervensystem hinaus blicken. Daher schlagen die Autoren vor, dass der Darm als frühe Schnittstelle fungieren könnte, an der Umwelteinflüsse mit der Biologie des Wirts interagieren, und dass nicht nur das Gehirn der Ort der anfänglichen Entwicklung der Parkinson-Krankheit ist.

Umwelteinflüsse und Erosion der Widerstandsfähigkeit des Wirts

Umweltbelastungen, einschließlich Lösungsmittel (z. B. Trichlorethylen), Luftverschmutzung und Pestizide (z. B. Rotenon, Paraquat), sind an der Pathogenese der Parkinson-Krankheit beteiligt. Dennoch kann die steigende Inzidenz der Parkinson-Krankheit nicht vollständig durch einzelne Expositionen erklärt werden, was darauf hindeutet, dass die Krankheit durch kumulative Umweltbelastungen entstehen könnte, die die Widerstandsfähigkeit des Wirts verringern. Die Autoren schlagen vor, dass der Darm die Widerstandsfähigkeit durch die Integrität der Epithelbarriere sowie die mikrobielle Funktion und Zusammensetzung moduliert.

Toxine üben Selektionsdruck aus und begünstigen Taxa mit Merkmalen, die eine schädliche Wirkung haben. Beispielsweise produziert Paraquat reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die die mikrobielle Vielfalt verringern und Enterobacteriaceae anreichern, die funktionelle Amyloide, sogenannte Curli, erzeugen. Ebenso hemmt Trichlorethylen den Mitochondrienkomplex I und restrukturiert gleichzeitig die Mikrobiota, um sulfatreduzierende Bakterien, z. B. Desulfovibrio, gegenüber kurzkettigen Fettsäuren produzierenden, neuroprotektiven Taxa zu bevorzugen.

Auch verschiedene Umweltfaktoren können die Darmbarriere stören. Nahrungsemulgatoren, z. B. Polysorbat-80 und Carboxymethylcellulose, erodieren die Muzinschicht und schwächen die Barriere. Darüber hinaus beeinträchtigen aufgenommenes Mikroplastik und Feinstaub (PM2,5) die Barrierefunktion und lösen Entzündungen aus. Diese Partikel konzentrieren auch Pestizide und Schwermetalle auf ihrer Oberfläche und erleichtern so den Transport von Umweltgiften durch die Darmbarriere.

Veränderungen der Darmmikrobiota und neurodegenerative Mechanismen

Enterobacteriaceae tragen zur Pathologie von α-Synuclein bei, indem sie Curli-Untereinheiten (CsgB und CsgA) erzeugen. Diese Amyloide ähneln strukturell dem α-Synuclein. Curli kann die Anreicherung von α-Synuclein beschleunigen, zudem handelt es sich um ein pathogenassoziiertes molekulares Muster, das Entzündungen stimuliert. Diese Doppelrolle macht Curli zu einem wichtigen Bindeglied zwischen Umwelteinflüssen und Neurodegeneration. Darüber hinaus lenkt die Darmdysbiose den Stoffwechsel auf verschiedene neurotoxische Wege.

Der Kynurenin-Schalter reguliert die Indoleamin-2,3-Dioxygenase hoch und lenkt den Tryptophanstoffwechsel weg von der Serotoninsynthese hin zu von Kynurenin abgeleiteten Neurotoxinen. Unterdessen produzieren sulfatreduzierende Bakterien überschüssigen Schwefelwasserstoff, der die mitochondriale Cytochrom-C-Oxidase (Komplex IV) hemmt, die Mitochondrienfunktion beeinträchtigt und die Ansammlung von α-Synuclein verschlimmert. Der Verlust kurzkettiger Fettsäuren wie Butyrat verstärkt diese Verschiebungen noch.

Immunaktivierung verbindet Darmfunktionsstörung mit Gehirndegeneration

Folglich ermöglicht eine Barrierestörung die Translokation bakterieller Komponenten in den systemischen Kreislauf, wo die angeborene Immunabwehr über Toll-like-Rezeptoren (TLR2 und TLR4) das NLRP3-Inflammasom aktivieren und die Freisetzung von Interleukin (IL)-18 und IL-1β auslösen kann. Diese Zytokine passieren die Blut-Hirn-Schranke und versetzen Mikroglia in einen hyperreaktiven Zustand. Sobald sie vorbereitet sind, zeigen die Mikroglia übertriebene Reaktionen auf nachfolgende Angriffe durch endogene α-Synuclein-Aggregate, Virusinfektionen oder geringe Mengen exogener Toxine.

Die Autoren weisen auch auf eine mögliche Rolle der darmgesteuerten Immunbildung hin, bei der α-Synuclein-reaktive CD4+-T-Zellen im Darm vorbereitet werden könnten, bevor sie ins Gehirn wandern, wo entzündungsfördernde T-Helfer-Reaktionen, einschließlich Th1- und Th17-Aktivität und Zytokine wie Interferon-γ, zur Schädigung dopaminerger Neuronen beitragen könnten.

Schlussfolgerungen und Implikationen für die Prävention der Parkinson-Krankheit

Wenn die Parkinson-Krankheit auf eine lebenslange Umweltbelastung zurückzuführen ist, müssen sich wirksame Interventionen auf die Stärkung der biologischen Widerstandsfähigkeit und die Verringerung der Umweltbelastung konzentrieren. Die Forschung konzentriert sich seit Jahrzehnten auf zentrale Parkinson-Mechanismen: mitochondriale Dysfunktion, α-Synuclein-Aggregation, Anfälligkeit dopaminerger Neuronen und Neuroinflammation. Auch wenn diese nach wie vor wesentliche Angriffspunkte sind, stellen sie nachgelagerte Krankheitsprozesse dar.

Bis sie im Gehirn nachweisbar sind, hat die Krankheit möglicherweise bereits einen entscheidenden Wendepunkt überschritten. Im Gegensatz dazu ist der Darm der Ort, an dem sich Umweltbelastungen mit dem Wirt überschneiden. Hier bestimmen die Integrität der Epithelbarriere und die mikrobielle Ökologie, ob die Immuntoleranz untergraben wird, sich fehlgefaltete α-Synuclein-Samen bilden und ob eine systemische Entzündung das Gehirn auf eine Degeneration vorbereitet.

Insgesamt stellt der Darm ein potenziell klinisch modifizierbares Ziel bei der Parkinson-Krankheit dar, das mechanistisch vorgelagert und therapeutisch zugänglich ist, selbst nach Ausbruch der Krankheit. Frühe Studien deuten auf eine Verbesserung einiger Symptome und biologischer Marker hin, jedoch nicht auf eine endgültige Umkehrung der Krankheit. Eine Bewegung stromaufwärts kann daher von entscheidender Bedeutung sein, um die globalen PD-Trends umzukehren. Die Stärkung der peripheren Resilienz ist eine der vielversprechendsten, wissenschaftlichsten und skalierbarsten Strategien. Die Verhinderung der Entstehung im Darm kann letztendlich dazu beitragen, den Verlauf der Parkinson-Krankheit zu verändern.

Quellen: