Genetische Signale verraten, warum eine erektile Dysfunktion entsteht und wer am stärksten gefährdet ist

Neue genomische Erkenntnisse enthüllen die biologischen Wege, die die erektile Dysfunktion vorantreiben und kardiometabolische Erkrankungen und Suchtmerkmale durch gemeinsame genetische Wurzeln mit dem ED-Risiko in Verbindung bringen.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NaturkommunikationForscher untersuchten die genetische Architektur der erektilen Dysfunktion (ED). ED ist die Unfähigkeit von Männern, eine Erektion für sexuelle Aktivitäten zu erreichen und ausreichend aufrechtzuerhalten.

Die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu: 30 % der Männer ab 40 Jahren berichten von ED, verglichen mit weniger als 10 % der Männer unter 40 Jahren. Die häufigste Ursache für organische ED ist arterielle Insuffizienz und verminderter Blutfluss, die auf eine Gefäßerkrankung zurückzuführen sein können.

Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE5-Hemmer) sind die häufigste Behandlung für ED, gelten als sicher und haben eine Erfolgsquote von 65 % bis 70 %. Viele Menschen reagieren jedoch nicht darauf, was die Notwendigkeit eines tieferen Verständnisses der ED-Biologie und neuer therapeutischer Ziele unterstreicht.

Die Biobank von uns allen dient zur Definition des klinischen ED-Phänotyps

In der vorliegenden Studie untersuchten Forscher die genetische Architektur von ED anhand von Daten von Personen afrikanischer und europäischer Abstammung in der All of Us (AoU)-Biobank. ED wurde mithilfe elektronischer Gesundheitsakten (EHRs) oder der Verschreibung von ED-Medikamenten (PDE5-Hemmern) definiert.

Da die Definition auf EHR-Daten beruhte, wurde der Phänotyp als EHR-ED bezeichnet, um ihn von Populationsschätzungen zu unterscheiden und die klinisch vorliegende ED widerzuspiegeln. Personen mit pulmonaler Hypertonie wurden ausgeschlossen, um Verwechslungen zu vermeiden, da für diese Erkrankung PDE5-Hemmer verschrieben werden.

Genomweite Assoziationsanalysen über Abstammungen hinweg

Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) von EHR-ED wurde mithilfe logistischer Regression durchgeführt, gefolgt von einer Metaanalyse mit veröffentlichten ED-GWAS-Datensätzen. Die Analysen wurden nach Abstammung geschichtet und auch abstammungsübergreifend durchgeführt. Die Regression des Linkage Disequilibrium Score (LDSC) wurde verwendet, um die SNP-basierte Heritabilität abzuschätzen.

Das Team berechnete außerdem genetische Korrelationen zwischen Kohorten und Korrelationen zwischen EHR-ED und 50 weiteren Merkmalen, darunter Persönlichkeit, Substanzkonsum, psychiatrische Störungen und allgemeine Gesundheitsmerkmale. Korrelationen zwischen EHR-ED und Gehirnfunktions- oder -strukturmessungen wurden ausgewertet und lokale genetische Korrelationen zwischen der europäischen EHR-ED-Metaanalyse und diesen 50 Merkmalen untersucht.

Mendelsche Randomisierung und Bewertung des polygenen Risikoscores

Mendelsche Randomisierungsanalysen (MR) untersuchten, ob genetisch bedingte Variationen korrelierter Merkmale kausale Auswirkungen auf die EHR-ED hatten oder umgekehrt, wobei der Schwerpunkt eher auf der gemeinsamen genetischen Haftung als auf der klinischen Kausalität lag.

Für jede Abstammungsgruppe wurden polygene Risikoscores (PRSs) für ED geschätzt. Eine phänomenweite Assoziationsstudie (PheWAS) des führenden europäischen SNP untersuchte Assoziationen mit anderen klinischen Merkmalen. Eine transkriptomweite Assoziationsstudie (TWAS) testete die vorhergesagte unterschiedliche Genexpression im Zusammenhang mit EHR-ED bei europäischen Probanden.

Multi-Ancestry GWAS identifiziert neuartige und abstammungsspezifische ED-Loci

An der Studie nahmen 30.448 afrikanische und 88.722 europäische Teilnehmer der AoU-Biobank teil. Bei Europäern wurde ein genomweit signifikanter Locus (rs17185536) in einer nicht-kodierenden Region auf Chromosom 6 nachgewiesen.

Im ersten AoU-GWAS wurden bei afrikanischen Individuen keine signifikanten Varianten gefunden. Eine europäische Metaanalyse identifizierte 40 Leit-SNPs an 27 Loci, darunter neun neuartige Varianten, mit dem stärksten Signal von rs78677597. Die Metaanalyse der afrikanischen Abstammung identifizierte zwei signifikante Varianten, rs17185536-T, und eine neuartige Variante, rs55659406 (intronisch zu RABGAP1L).

Eine abstammungsübergreifende Metaanalyse identifizierte 51 führende SNPs, wobei rs17185536 wiederum der bedeutendste war. Die SNP-basierte Heritabilität für den metaanalysierten Datensatz betrug 0,062. PRSs sagten die EHR-ED bei Europäern signifikant voraus, nicht jedoch bei Afrikanern, und die allgemeine Vorhersageleistung blieb bescheiden.

Genetische Korrelationen verbinden ED mit psychiatrischen, kardiometabolischen und Verhaltensmerkmalen

Die LDSC-Regression ergab positive genetische Korrelationen von EHR-ED mit Depressionen, Cannabiskonsumstörung, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz, posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD), der Anzahl lebenslanger Sexualpartner und der Anzahl der Kinder.

Negative Korrelationen wurden mit dem Alter bei Beginn des Rauchens und dem Alter beim ersten Geschlechtsverkehr beobachtet. Viele Korrelationen spiegeln wahrscheinlich eine Verzerrung der Ermittlung wider, da die EHR-basierte Notaufnahme Männer erfasst, die eine klinische Behandlung in Anspruch nehmen. Es wurden keine Korrelationen mit den Phänotypen der Gehirnbildgebung festgestellt.

Es zeigten sich 76 lokale genetische Korrelationen, insbesondere mit Substanzgebrauchsmerkmalen; Der lebenslange Cannabiskonsum wies 12 genetisch korrelierte Regionen mit EHR-ED auf.

Durch MR identifizierte bidirektionale Kausalzusammenhänge

MR-Analysen zeigten 14 Merkmale mit bidirektionalem Kausalzusammenhang mit EHR-ED. Die stärksten kausalen Auswirkungen von EHR-ED auf andere Merkmale wurden bei Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit beobachtet. Die stärksten kausalen Auswirkungen auf die EHR-ED kamen von Störungen des Opioidkonsums und von Cannabiskonsum, was darauf hindeutet, dass klinisch bedeutsame Störungen des Substanzkonsums und nicht Gelegenheitskonsum die ED-Haftung beeinflussen. Die Modellierung genomischer Strukturgleichungen ordnete EHR-ED zwei latenten Faktoren zu:

1. Eine davon hängt mit Substanzkonsum und Risikobereitschaft zusammen.

2. Ein anderer ist mit kardiometabolischen Signalwegen verbunden.

Funktionsanalysen beleuchten den SIM1-Signalweg und die β-Catenin-Biologie

PheWAS von rs78677597 identifizierte Zusammenhänge mit 15 Merkmalen, darunter neun im Zusammenhang mit der Herz-Kreislauf- oder Stoffwechselfunktion, zusammen mit dermatologischen Infektionen, Atemwegsproblemen und Schmerzen. TWAS identifizierte neun unabhängige Gene mit CTNNB1 (Catenin Beta 1) zeigt die stärkste Assoziation mit negativer Anreicherung in der Amygdala.

Eine ergänzende Analyse zur Arzneimittelumnutzung identifizierte mehrere Kandidatenverbindungen, darunter Sulindac, einen PDE5-Hemmer und β-Catenin-Suppressor, was auf ein mechanistisches therapeutisches Potenzial hindeutet.

ED-Genetik impliziert SIM1-Regulationsregion und Multi-Pathway-Biologie

Insgesamt identifizierte das GWAS einen genomweit signifikanten Locus bei Europäern und keinen in der ursprünglichen afrikanischen Kohorte. Metaanalysen ergaben 40, 2 bzw. 51 führende SNPs in europäischen, afrikanischen und abstammungsübergreifenden Analysen mit moderaten genetischen Korrelationen zwischen gesundheitlichen und psychiatrischen Merkmalen.

Die stärksten Varianteneffekte werden einer nicht-kodierenden regulierenden Region zugeordnet SIM1ein Transkriptionsfaktor, der an der Melanocortin-Signalübertragung, dem Energiehaushalt, Fettleibigkeit und dem Sexualverhalten beteiligt ist und den biologischen Kontext für die multifaktorielle Natur von ED liefert.

Die Autoren warnen davor, dass EHR-basierte Definitionen leichtere oder nicht gemeldete ED übersehen könnten und dass Prostatakrebs und seine Behandlungen Zusammenhänge beeinflussen könnten.

Insgesamt veranschaulichen die Ergebnisse ED als ein komplexes, polygenes Merkmal, das durch kardiometabolische, neurologische Verhaltens- und Substanzgebrauchspfade geprägt ist, und unterstreichen die Bedeutung der Genforschung zur Aufklärung von Mechanismen und zur Identifizierung therapeutischer Ziele.

Quellen: