PTGES3 erweist sich als Schlüsselregulator des Androgenrezeptors bei Prostatakrebs

Ein schlecht charakterisiertes Protein, von dem früher angenommen wurde, dass es sich um ein Chaperon oder Enzym handelt, könnte tatsächlich eine Schlüsselrolle bei Prostatakrebs spielen. In einem systematischen CRISPR-Screening haben Wissenschaftler des Arc Institute, der UCSF und des Fred Hutchinson Cancer Center PTGES3, das als drittes Prostaglandin-E-Synthase-Protein bekannt ist, als unerwarteten Regulator des Androgenrezeptors identifiziert. Diese Entdeckung wurde am 5. November veröffentlicht Naturgenetik, definiert nicht nur die biologische Rolle von PTGES3 bei der Regulierung der Genexpression neu, sondern offenbart auch ein vielversprechendes neues Ziel für die Behandlung aggressiver Prostatakrebsarten, die gegen aktuelle Hormontherapien resistent sind.

Das Forschungsteam kam zu dieser Assoziation, nachdem es einen fluoreszierenden Marker entwickelt hatte, der die Androgenrezeptorspiegel in Echtzeit verfolgt. Der Androgenrezeptor ist ein hormonempfindliches Protein, das normalerweise bei der Entwicklung und Erhaltung der Prostata hilft. Die Androgenrezeptoraktivität ist in Prostatakrebszellen stark verstärkt und treibt das aggressive Fortschreiten des Tumors voran, was ihn zu einem Hauptziel aktueller Behandlungen macht. Diese Tagging-Innovation ermöglichte es Wissenschaftlern, genomweite CRISPR-Screenings durchzuführen, um herauszufinden, welche Gene für die Aufrechterhaltung der Androgenrezeptorspiegel in aggressiven Prostatakrebszellen unerlässlich sind.

Während der Untersuchungen schalteten die Forscher die Gene nacheinander aus, um herauszufinden, was das Verschwinden des leuchtenden Androgenrezeptorproteins verursachte. Die Screenings bestätigten bekannte Androgenrezeptorregulatoren wie HOXB13 und GATA2 – was den Ansatz bestätigte –, enthüllten aber auch unerwartete Kandidaten, darunter PTGES3. Da PTGES3 das einzige von drei verwandten Prostaglandin-synthetisierenden Enzymen war, das die Androgenrezeptorspiegel beeinflusste, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es möglicherweise nicht wie das Enzym funktioniert, für das es eigentlich gehalten wurde.

Unsere Studie veranschaulicht die Leistungsfähigkeit von CRISPR-Ansätzen, einen quantitativen, unvoreingenommenen Ansatz zu verfolgen, um etwas Neues über ein gut untersuchtes Protein zu entdecken. Wir waren zunächst daran interessiert, Enzyme zu identifizieren, die die Biologie des Androgenrezeptors regulieren könnten, weil sie mit Medikamenten behandelbar sind, aber am Ende landeten wir bei PTGES3, einem Protein, das, soweit wir das beurteilen können, kein Enzym ist und eine tiefgreifende Wirkung auf den Androgenrezeptor hatte.“

Luke Gilbert (X: @LukeGilbertSF), leitender Autor, Core Investigator des Arc Institute und außerordentlicher Professor für Urologie, UCSF School of Medicine

Um die mögliche Rolle von PTGES3 bei Prostatakrebs weiter zu untersuchen, analysierte das Forschungsteam Patientendaten und stellte fest, dass Menschen mit hoher PTGES3-Expression deutlich schlechtere Ergebnisse erzielten, wenn sie mit einer Hormontherapie behandelt wurden. In Mäusestudien verzögerte die Unterdrückung von PTGES3 das Tumorwachstum und verringerte die Androgenrezeptorspiegel in Tumoren, was darauf hindeutet, dass es ein neues therapeutisches Ziel für behandlungsresistente Krebsarten darstellen könnte.

Die Forscher zeigten, dass PTGES3 in Krebszellen tatsächlich über zwei Mechanismen wirkt: Es fungiert als Co-Chaperon, das zur Stabilisierung des Androgenrezeptorproteins im Zytoplasma der Zelle beiträgt, und als nuklearer Cofaktor, der es dem Androgenrezeptor ermöglicht, an DNA zu binden und seine Zielgene einzuschalten. Wenn der Androgenrezeptor das Fortschreiten des Prostatakrebses vorantreibt, liefern die Forscher Hinweise darauf, dass das Tumorwachstum durch die Unterstützung von PTGES3 unterstützt werden oder sogar davon abhängig sein könnte.

„Frühere Versuche, die Transkriptionsfaktorfunktion für die Therapie zu modulieren, konzentrierten sich auf DNA-Bindungsdomänen und Transkriptionsaktivierungsdomänen. Die gezielte Ausrichtung auf Regulatoren der Transkriptionsfaktorstabilität hat dagegen weniger Aufmerksamkeit erhalten“, sagt Erstautor Haolong Li, der die Arbeit an der UCSF leitete und derzeit Assistenzprofessor bei Fred Hutch ist. „Unsere Studie könnte als Vorlage für das Verständnis anderer wichtiger Transkriptionsfaktoren bei verschiedenen hormongesteuerten Krebsarten dienen. Künftig gibt es in der onkologischen Forschung mehr als 20 Transkriptionsfaktoren, die von diesem Ansatz profitieren könnten.“

Das Forschungsteam arbeitet nun daran, die strukturellen Details zu verstehen, wie PTGES3 mit dem Androgenrezeptor interagiert. Ihr langfristiges Ziel ist die Entwicklung von Therapeutika, die auf diese Wechselwirkung abzielen, und dabei möglicherweise Proteinabbaustrategien nutzen, die sich in klinischen Studien bereits als vielversprechend erweisen.

Der andere leitende Autor dieser Studie, Felix Feng, Professor für Radioonkologie, Urologie und Medizin und stellvertretender Vorsitzender für translationale Forschung am Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center der UCSF, ist im vergangenen Dezember verstorben. „Wir vermissen Felix sehr und hoffen, dass dieses Werk Teil seines Vermächtnisses ist“, sagt Gilbert.

Die in diesem Artikel berichtete Forschung wurde von den National Institutes of Health, der Prostate Cancer Foundation, dem Department of Defense Prostate Cancer Research Program, dem Howard Hughes Medical Institute, dem Swedish Research Council, der UCSF Benioff Initiative for Prostate Cancer Research und dem Arc Institute unterstützt. Die Forscher haben Patentanträge im Zusammenhang mit der Bekämpfung von PTGES3 eingereicht.

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