Erforschung endogener Retroviren als versteckte Auslöser von Alkoholkonsumstörungen

Ungefähr 14,1 Millionen Menschen in den USA sind von der Alkoholmissbrauchsstörung (AUD) betroffen, die durch unkontrollierbaren Alkoholkonsum aufgrund physischer und psychischer Abhängigkeit gekennzeichnet ist. Trotz der damit verbundenen Probleme für die öffentliche Gesundheit und der damit verbundenen wirtschaftlichen Kosten (schätzungsweise 249 Milliarden US-Dollar pro Jahr) haben sich die pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten für AUD seit 2004 nur geringfügig weiterentwickelt. Dies unterstreicht den dringenden Bedarf an neuen Therapiezielen.

Um einige dieser potenziellen Ziele aufzudecken, gewährte das National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism der National Institutes of Health ein zweijähriges Stipendium in Höhe von 407.468 US-Dollar an Dawei Li, Ph.D., von der School of Medicine und der Graduate School of Biomedical Sciences des Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC). In dieser Pilotstudie wird Lis Labor versuchen, neue neurobiologische (Nervensystem-)Faktoren für eine mögliche Intervention zu identifizieren, einschließlich eines möglichen Zusammenhangs zwischen endogenen Retroviren (ERVs) und Neuroinflammation.

Sowohl bei Personen mit AUD als auch bei Tieren, die Alkohol bevorzugen, wurde eine erhöhte Interferon-Signalübertragung (Proteine, die durch ein Virus in Zellen freigesetzt werden) und eine Aktivierung von Entzündungswegen festgestellt. Allerdings sind die Mechanismen zur Umkehrung oder Modifizierung dieser neuroimmunologischen Anomalien noch nicht vollständig verstanden, sodass ein dringender Bedarf besteht, neue neurobiologische Faktoren für eine mögliche Intervention zu identifizieren.

Im Gehirn von Personen mit AUD wurde eine Neuroinflammation beobachtet. In dieser Pilotstudie werden wir eine neue Idee untersuchen: ob es einen Zusammenhang zwischen ERVs und der Neuroinflammation gibt, die bei AUD in einer Pilotprobe beobachtet wurde.“

Dawei Li, Ph.D., Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) School of Medicine und Graduate School of Biomedical Sciences

Obwohl ERVs in den meisten Fällen zum Schweigen gebracht werden, können bestimmte Umweltauslöser einige von ihnen reaktivieren. Nach der Reaktivierung können Wirtszellen einige ERVs aufgrund ihrer viralen Natur als fremd erkennen, was entzündliche Immunreaktionen auslöst. Li sagte, ERVs stellten aufgrund ihrer Rolle bei der Modulation von Immunantworten und ihres Beitrags zur Entzündung ein vielversprechendes Forschungsgebiet dar.

ERVs machen acht Prozent des menschlichen Genoms aus und bestehen aus mehr als 400.000 verschiedenen Elementen, die aus alten retroviralen Infektionen stammen und sich in das menschliche Genom integriert haben. Diese Sequenzen können die Funktionen der Wirtszelle stören und als Reaktion auf verschiedene Umweltauslöser reaktivieren.

„Unser vorgeschlagenes Modell legt nahe, dass bestimmte ERVs, obwohl sie typischerweise zum Schweigen gebracht werden, durch chronische und übermäßige Alkoholexposition transkriptionell aktiviert werden können, was zu einer entzündlichen Immundysregulation bei AUD führt“, erklärte Li. „Unser Ziel ist es, die Rolle der ERV-Expression und der ERV-Genotypen in der AUD-Pathophysiologie mithilfe unserer innovativen Bioinformatikplattform zu untersuchen, einem Prozess, der eine präzise Genotypisierung und Expressionsquantifizierung einzelner ERVs ermöglicht.“

Mithilfe von Pilot-RNA- und Genomsequenzierungsdatensätzen von AUD-Patienten will Li zwei Ziele verfolgen: die Identifizierung verschiedener ERVs, deren Expression mit AUD korreliert, und die Identifizierung von ERV-Varianten, deren Genotypen mit AUD assoziiert sind.

Durch die Nutzung bestehender Datensätze, innovativer Analysetools und Computerressourcen zielen die Analysen seines Labors laut Li darauf ab, die ERV-Landschaft auf genomweiter Ebene zu bewerten. Zu den Ergebnissen, die er erwartet, gehört die Identifizierung transkriptionell aktivierter ERV-Transkripte und zugehöriger ERV-Varianten, die dabei helfen könnten, eine neue Computerplattform für zukünftige Studien zu verfeinern.

Li glaubt, dass weitere auf dieser Pilotstudie aufbauende Forschung bei der Entwicklung therapeutischer Strategien helfen wird, indem sie ERV-bedingte Entzündungswege für gezielte Behandlungen aufdeckt, einschließlich der Umnutzung von von der FDA zugelassenen antiretroviralen oder entzündungshemmenden Medikamenten oder der Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Linderung ERV-bedingter Entzündungen. Er sagte, die Feststellung des Zusammenhangs zwischen ERVs und AUD werde Anhaltspunkte und unterstützende Daten für nachfolgende eingehende Studien liefern.

„Wenn ein Zusammenhang identifiziert wird, könnte dies zu einem Weg für Behandlungen führen, die ERVs wieder zum Schweigen bringen, und für die Entwicklung einer molekularen Diagnose von AUD“, sagte Li. „Allerdings müssen alle Erkenntnisse aus dieser Pilotstudie in größeren Stichproben reproduziert und sorgfältig untersucht werden, um ihre zugrunde liegende Biologie zu verstehen.“

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