Experimentelles Medikament zielt auf frühes toxisches Amyloid ab, um die Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen

Ein an der Northwestern University entwickeltes experimentelles Medikament hat sich als weitere vielversprechende Frühintervention bei der Alzheimer-Krankheit erwiesen.

In einer neuen Studie identifizierten Northwestern-Wissenschaftler eine bisher unbekannte hochtoxische Unterart von Amyloid-Beta-Oligomeren – toxische Peptidcluster – die offenbar mehrere der frühesten Veränderungen im Gehirn vorantreiben, darunter neuronale Dysfunktion, Entzündung und Aktivierung von Immunzellen.

Das experimentelle Medikament, eine niedermolekulare Verbindung namens NU-9, verringerte diesen toxischen Amyloid-Beta-Oligomer-Subtyp und reduzierte den Schaden, den er in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit verursacht, drastisch. Durch die Behandlung dieser Veränderungen zu Beginn der Alzheimer-Krankheit hoffen die Forscher, dass NU-9 möglicherweise die Kaskade toxischer Ereignisse, die letztendlich Neuronen zerstören, verhindern oder erheblich verzögern könnte.

Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche neue Strategie zur Bekämpfung der Krankheit in ihren frühesten Stadien hin – bevor kognitiver Verfall und andere schwächende Symptome auftreten.

Die Studie wird am 18. Dezember in Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association veröffentlicht.

Die Alzheimer-Krankheit beginnt Jahrzehnte vor dem Auftreten ihrer Symptome, wobei frühe Ereignisse wie die Ansammlung toxischer Amyloid-Beta-Oligomere in Neuronen und Gliazellen lange vor dem sichtbaren Gedächtnisverlust reaktiv werden. Wenn Symptome auftreten, ist die zugrunde liegende Pathologie bereits fortgeschritten. Dies ist wahrscheinlich ein Hauptgrund dafür, dass viele klinische Studien gescheitert sind. Sie beginnen viel zu spät. In unserer Studie haben wir NU-9 vor dem Einsetzen der Symptome verabreicht und so dieses frühe, präsymptomatische Fenster modelliert.“

Daniel Kranz, Erstautor der Studie, Northwestern University

Kranz ist frischgebackener Ph.D. Absolvent des Interdisciplinary Biological Sciences (IBiS)-Programms am Weinberg College of Arts and Sciences im Nordwesten, wo er vom korrespondierenden Autor William Klein beraten wird. Als Experte für die Alzheimer-Krankheit ist Klein Professor für Neurobiologie am Weinberg und Mitbegründer von Acumen Pharmaceuticals, das einen therapeutischen monoklonalen Antikörper entwickelt hat, der sich derzeit in klinischen Studien befindet und auf den in der Studie identifizierten Subtyp der Amyloid-Beta-Oligomere abzielt. Richard Silverman, einer der wichtigsten Co-Autor der Studie, hat NU-9 erfunden. Silverman, der zuvor Pregabalin (Lyrica) zur Behandlung von Fibromyalgie, Nervenschmerzen und Epilepsie erfunden hat, ist Patrick G. Ryan/Aon-Professor an der Fakultät für Chemie von Weinberg und Gründer von Akava Therapeutics, einem Startup-Unternehmen, das NU-9 (jetzt AKV9) vermarktet.

Das Versprechen von NU-9

NU-9 wurde vor etwa 15 Jahren entwickelt und war Teil der mehrjährigen Bemühungen von Silverman, eine kleine Molekülverbindung zu entdecken, die die Bildung toxischer Proteinaggregate bei neurodegenerativen Erkrankungen verhindern könnte. Im Jahr 2021 zeigte NU-9 Wirksamkeit in Tiermodellen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), indem es toxische SOD1- und TDP-43-Proteine ​​beseitigte und die Gesundheit der oberen Motoneuronen wiederherstellte. Im Jahr 2024 erhielt es von der US-amerikanischen Food and Drug Administration die Genehmigung, mit klinischen Studien am Menschen für ALS zu beginnen.

Anfang des Jahres zeigten Silverman, Klein und Kranz, dass NU-9 auch die Alzheimer-Krankheit wirksam behandeln kann. In der vorherigen Studie zeigte NU-9, dass es toxische Amyloid-Beta-Oligomere in im Labor gezüchteten Gehirnzellen aus dem Hippocampus entfernen kann, einer Region, die für Lernen und Gedächtnis wichtig ist.

„Sowohl bei ALS als auch bei der Alzheimer-Krankheit leiden Zellen unter der Ansammlung toxischer Proteine“, sagte Klein. „Zellen verfügen über einen Mechanismus, um diese Proteine ​​loszuwerden, aber dieser wird bei degenerativen Erkrankungen wie ALS und Alzheimer beschädigt. NU-9 rettet den Weg, der die Zelle rettet.“

Frühzeitiges Eingreifen

Um das Potenzial des Medikaments bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit weiter zu untersuchen, wollte das Team seine Wirksamkeit bei der Eindämmung der frühesten Schäden bewerten. In der neuen Studie verabreichten die Forscher NU-9 einem präsymptomatischen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit. Die Mäuse erhielten 60 Tage lang täglich eine orale Dosis.

Die Ergebnisse waren frappierend. NU-9 reduzierte die frühe reaktive Astrogliose deutlich, eine Entzündungsreaktion, die typischerweise lange vor dem Auftreten von Symptomen beginnt. Auch die Zahl der toxischen Amyloid-Beta-Oligomere, die an Astrozyten (sternförmige Gehirnzellen, die Neuronen schützen und Entzündungen kontrollieren) gebunden sind, gingen stark zurück. Und eine abnormale Form des Proteins TDP-43 – ein Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen, das mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden ist – nahm stark ab.

„Diese Ergebnisse sind atemberaubend“, sagte Klein. „NU-9 hatte eine hervorragende Wirkung auf die reaktive Astrogliose, die die Essenz der Neuroinflammation darstellt und mit dem Frühstadium der Krankheit zusammenhängt.“

Die Verbesserungen erstreckten sich über mehrere Regionen des Gehirns, was darauf hindeutet, dass NU-9 eine gehirnweite entzündungshemmende Wirkung hat.

Ein versteckter Schuldiger

Bei der Untersuchung der Auswirkungen von NU-9 auf das präsymptomatische Mausmodell fand das Forschungsteam einen unerwarteten Schuldigen. Seit Jahrzehnten halten Wissenschaftler Amyloid-Beta-Oligomere für toxischer als die größeren Amyloid-Beta-Fibrillen, die Plaques bilden, die später bei der Alzheimer-Krankheit auftreten. Aber nicht alle Amyloid-Beta-Oligomere sind gleich. Die Wissenschaftler des Nordwestens entdeckten einen einzigartig problematischen Subtyp.

„Wir haben einen ausgeprägten Amyloid-Beta-Oligomer-Subtyp identifiziert, der sehr früh in der Krankheit in Neuronen und auf nahegelegenen reaktiven Astrozyten auftritt“, sagte Kranz. „Es fungiert möglicherweise als Auslöser der frühen Alzheimer-Pathologie.“

Der Subtyp wird ACU193+ genannt, weil er vom Antikörper ACU193 erkannt wird. Er tritt früh in gestressten Neuronen auf, fanden die Wissenschaftler heraus. Dann scheinen diese Oligomere zu den Oberflächen nahegelegener Astrozyten zu wandern. Wenn sich ACU193+-Oligomere an Astrozyten festsetzen, können sie eine Entzündungskaskade auslösen, die sich im gesamten Gehirn ausbreitet, lange bevor der Gedächtnisverlust einsetzt.

Eine mögliche Prophylaxe

NU-9 zielte auf diesen Subtyp ab und reduzierte ihn drastisch, was darauf hindeutet, dass das Medikament in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit besonders wertvoll sein könnte, wenn die Intervention am effektivsten ist. Durch die Reduzierung dieses Subtyps könnte NU-9 möglicherweise die Aktivierung von Astrozyten verhindern.

Obwohl sie als erste Reaktion des Gehirns fungieren, werden Astrozyten zerstörerisch, wenn sie in einen reaktiven Zustand versetzt werden. Dieses destruktive Verhalten schädigt Synapsen, setzt Entzündungsmoleküle frei und beschleunigt die Neurodegeneration. Das Stoppen dieses Prozesses könnte eine der wirksamsten Möglichkeiten sein, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen.

Kranz und Silverman verglichen die Strategie mit Frühinterventionsansätzen zur Vorbeugung von Krebs und Herzerkrankungen.

„Die meisten Menschen sind es gewohnt, ihren Cholesterinspiegel zu überwachen“, sagte Silverman. „Wenn Sie einen hohen Cholesterinspiegel haben, bedeutet das nicht, dass Sie bald einen Herzinfarkt bekommen werden. Aber es ist an der Zeit, Medikamente einzunehmen, um Ihren Cholesterinspiegel zu senken, um zu verhindern, dass dieser Herzinfarkt später auftritt. NU-9 könnte eine ähnliche Rolle spielen. Wenn jemand einen Biomarker hat, der auf die Alzheimer-Krankheit hinweist, könnte er mit der Einnahme von NU-9 beginnen, bevor Symptome auftreten.“

„Es befinden sich einige frühdiagnostische Bluttests für die Alzheimer-Krankheit in der Entwicklung“, fügte Klein hinzu. „Das Versprechen einer besseren Frühdiagnostik – kombiniert mit einem Medikament, das die Krankheit stoppen könnte – ist das Ziel.“

Derzeit testet das Team NU-9 in weiteren Modellen der Alzheimer-Krankheit, darunter einem Tiermodell einer spät einsetzenden Krankheit, das das typische menschliche Alter besser widerspiegelt. Die Forscher planen außerdem, Tiere über einen längeren Zeitraum zu beobachten, um festzustellen, ob sich bei behandelten Tieren Symptome entwickeln, und wollen untersuchen, wie sich eine frühe Intervention mit NU-9 im Laufe der Zeit auf das Gedächtnis und die Neuronengesundheit auswirkt.

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