Fünf Mutationsmuster bestimmen, wie Krebserkrankungen der Immunität entgehen

Krebszellen tragen Tausende von Mutationen, aber nicht alle Mutationen sind gleich. Einige machen Tumore für das Immunsystem gut sichtbar, während andere dazu beitragen, dass Krebserkrankungen verborgen bleiben. In dieser Studie haben Forscher herausgefunden, dass es bei Tausenden von Krebsarten beim Menschen fünf dominante Muster proteinverändernder Mutationen gibt – sogenannte Aminosäure-Substitutionssignaturen – und diese Muster dabei helfen, zu bestimmen, wie Tumore mit dem Immunsystem interagieren.

Wenn die DNA in einer Zelle durch Umwelteinflüsse (wie Tabakrauch oder UV-Licht) oder interne Fehler bei der Replikation und Reparatur beschädigt wird, verändern die daraus resultierenden Mutationen die Bausteine ​​von Proteinen – Aminosäuren. Durch die Analyse von fast 9.300 Krebsgenomen verschiedener Krebsarten stellte das Team fest, dass fast alle Tumoren anstelle eines zufälligen Durcheinanders von Veränderungen von einer von fünf charakteristischen Substitutionssignaturen dominiert werden.

Entscheidend ist, dass diese fünf Signaturen nicht nur molekulare Fingerabdrücke dafür sind, wie die Mutationen entstanden sind – sie beeinflussen auch, wie gut das Immunsystem den Tumor „sieht“. Einige Mutationsmuster neigen dazu, hochimmunogene Proteinfragmente (Neoantigene) zu erzeugen, die Immunzellen alarmieren, während andere weniger erkennbare Neoantigene produzieren, was zu „kalten“ Tumoren führt, die sich dem Immunangriff entziehen.

„Trotz der Vielfalt der Mutationsprozesse laufen ihre Folgen auf Proteinebene in nur fünf wiederkehrenden Fingerabdrücken zusammen, die die Immunerkennung stark beeinflussen können.“ sagt Dr. Szilvia Juhász, Leiterin der Krebs-Mikrobiom-Forschungsgruppe am HCEMM und eine der Hauptautorinnen der Studie.

Zu den auffälligsten Erkenntnissen gehört ein Mutationsmuster, das mit DNA-Reparaturdefekten und Chemikalienexpositionen zusammenhängt. Tumoren, bei denen dieses Muster vorherrscht, sprechen häufig schlecht auf Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren an, selbst wenn ihre Mutationslast insgesamt hoch ist. Mit anderen Worten: Ein Tumor kann viele Mutationen beherbergen und dennoch zu wenige wirksame Immunziele generieren.

„Die Belastung durch Mutationen allein reicht nicht aus. Qualitative Folgen von Mutationen auf Proteinebene sind entscheidend für das Verständnis, warum die Immuntherapie bei vielen Patienten versagt.“ betont Dr. Benjamin Papp, Forscher am HUN-REN Szeged Biological Research Center und Co-Erstautor der Studie.

Die Studie zeigt jedoch auch, dass bestimmte genetische Varianten im menschlichen Immunsystem – wie beispielsweise bestimmte bei Europäern häufig vorkommende HLA-Klasse-I-Typen – diesem Effekt teilweise entgegenwirken können, indem sie einige dieser mutierten Peptide den T-Zellen besser präsentieren. Dies deutet darauf hin, dass derselbe Tumor bei einem Patienten möglicherweise immunologisch besser sichtbar ist als bei einem anderen.

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse auf einen verfeinerten Rahmen für die Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie hin. „Die Sichtbarkeit eines Tumors für das Immunsystem wird nicht allein durch die Anzahl der Mutationen bestimmt, sondern auch durch die Muster auf Proteinebene, die diese Mutationen erzeugen.“ sagt Dr. Máté Manczinger, Leiter der Forschungsgruppe Systemimmunologie am HUN-REN Szeged Biological Research Center und leitender Autor der Studie. „Diese Ergebnisse unterstützen einen neuen Rahmen für eine wirklich personalisierte Immuntherapie, der die Tumorgenomik mit dem immunogenetischen Hintergrund des Patienten integriert“,

Über wissenschaftliche Erkenntnisse hinaus hat die Arbeit auch eine breitere gesellschaftliche Relevanz. Eine genauere Vorhersage des Therapieansprechens könnte dazu beitragen, unnötige Behandlungen zu reduzieren, vermeidbare Nebenwirkungen zu begrenzen und die Zeit zu verkürzen, die für die Identifizierung wirksamer Therapien für einzelne Patienten erforderlich ist.

Die Studie wurde in enger Zusammenarbeit zwischen der Systems Immunology Research Group am HUN-REN Szeged Biological Research Center, der HCEMM Cancer Microbiome Research Group und Beiträgen der Evolutionary Systems Biology Research Group unter der Leitung von Csaba Pál durchgeführt.

Das HCEMM-Programm wird durch ein H2020-Teaming-Stipendium (bei dem die Semmelweis-Universität, die Universität Szeged und das Biologische Forschungszentrum HUN-REN in Szeged mit ihrem fortschrittlichen Partner, dem European Molecular Biology Laboratory mit Sitz in Heidelberg, Deutschland, zusammenarbeiten) und einen Thematic Excellence Award sowie einen National Laboratory Award der ungarischen Regierung finanziert.

Quellen: