Junk-DNA könnte neue Hinweise auf die Alzheimer-Krankheit enthalten

Wenn die meisten von uns an DNA denken, haben wir eine vage Vorstellung davon, dass sie aus Genen besteht, die uns unsere körperlichen Merkmale und Verhaltensweisen verleihen und unsere Zellen und Organe am Laufen halten.

Aber nur ein winziger Prozentsatz unserer DNA – etwa 2 % – enthält unsere rund 20.000 Gene. Die restlichen 98 % – seit langem als nicht-kodierendes Genom oder sogenannte „Junk“-DNA bekannt – umfassen viele der Schalter, die steuern, wann und wie stark Gene exprimiert werden.

Jetzt haben Forscher der UNSW Sydney die DNA-Schalter identifiziert, die helfen, die Funktionsweise von Astrozyten zu steuern – das sind Gehirnzellen, die Neuronen unterstützen und bekanntermaßen eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielen.

In einer heute veröffentlichten Studie in NaturneurowissenschaftenForscher der School of Biotechnology & Biomolecular Sciences der UNSW beschrieben, wie sie fast 1000 potenzielle Schalter – DNA-Stränge, sogenannte Enhancer – in im Labor gezüchteten menschlichen Astrozyten getestet haben. Enhancer können sehr weit von dem von ihnen kontrollierten Gen entfernt sein, manchmal Hunderttausende von DNA-Buchstaben entfernt – was ihre Untersuchung schwierig macht.

Das Team verwendete CRISPRi, ein Tool, mit dem man kleine DNA-Abschnitte ausschalten kann, ohne sie zu zerschneiden, kombiniert mit der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, die die Genexpression in einzelnen Zellen misst. Mit diesem Ansatz konnten sie die Funktion von fast 1000 Enhancern gleichzeitig testen.

Wir haben CRISPRi verwendet, um potenzielle Verstärker in den Astrozyten auszuschalten, um zu sehen, ob es die Genexpression verändert.

Und wenn ja, dann wussten wir, dass wir einen Funktionsverstärker gefunden hatten und konnten dann herausfinden, welches Gen – oder welche Gene – es steuert. Dies geschah bei etwa 150 der von uns getesteten potenziellen Verstärker. Und bemerkenswerterweise kontrollierte ein großer Teil dieser Funktionsverstärker Gene, die an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind.“

Dr. Nicole Green, Hauptautorin

Der Übergang von 1000 Kandidaten zu 150 echten Schaltern schränkt die Bereiche, in denen Wissenschaftler im nichtkodierenden Genom suchen müssen, drastisch ein, um Hinweise auf die Genetik der Alzheimer-Krankheit zu finden.

„Diese Ergebnisse legen nahe, dass ähnliche Studien an anderen Gehirnzelltypen erforderlich sind, um die Funktionsverstärker im riesigen Bereich der nichtkodierenden DNA hervorzuheben.“

Zwischen den Zeilen lesen

Professorin Irina Voineagu, die die Studie beaufsichtigte, sagt, dass die Ergebnisse den Forschern einen Katalog von DNA-Regionen liefern, der auch bei der Interpretation der Ergebnisse anderer genetischer Studien helfen kann.

„Wenn Forscher nach genetischen Veränderungen suchen, die Krankheiten wie Bluthochdruck, Diabetes und auch psychiatrische und neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit erklären, stoßen wir oft nicht so sehr auf Veränderungen innerhalb der Gene, sondern dazwischen“, sagt sie.

Diese „Zwischen“-Regionen sind die Verstärker, die ihr Team nun direkt in menschlichen Astrozyten getestet hat – und dabei herausgefunden hat, welche wirklich wichtige Gehirngene steuern.

„Wir reden hier noch nicht über Therapien. Aber man kann sie nicht entwickeln, wenn man nicht zuerst den Schaltplan versteht. Das ist es, was uns das gibt – einen tieferen Einblick in die Schaltkreise der Genkontrolle in Astrozyten.“

Von Genschaltern bis hin zu KI

Das Testen von fast tausend Verstärkern im Labor war mühsame Arbeit. Und es ist das erste Mal, dass ein CRISPRi-Screening von Enhancern dieser Größenordnung in Gehirnzellen durchgeführt wurde. Aber wenn die Grundlagen nun geschaffen sind, können die Daten verwendet werden, um Computertools zu trainieren, vorherzusagen, welche potenziellen Verstärker echte Schalter sind, was möglicherweise Jahre an experimenteller Zeit einspart.

„Dieser Datensatz kann Computerbiologen dabei helfen, zu testen, wie gut ihre Vorhersagemodelle bei der Vorhersage der Enhancer-Funktion sind“, sagt Prof. Voineagu.

Tatsächlich nutzt das DeepMind-Team von Google den Datensatz bereits, um sein aktuelles Deep-Learning-Modell namens AlphaGenome zu vergleichen, fügt sie hinzu.

Mögliche Werkzeuge für die Gentherapie

Da bestimmte Enhancer nur in bestimmten Zelltypen aktiv sind, könnte ihre gezielte Anwendung eine präzise Kontrolle der Genexpression in Astrozyten ermöglichen, ohne Neuronen oder andere Gehirnzellen zu beeinträchtigen.

„Während dies noch nicht annähernd in der Klinik zum Einsatz kommt – und noch viel Arbeit vor uns liegt, bevor diese Erkenntnisse zu Behandlungen führen könnten –, gibt es einen klaren Präzedenzfall“, sagt Prof. Voineagu.

„Das erste Gen-Editing-Medikament, das für eine Blutkrankheit – Sichelzellenanämie – zugelassen ist, zielt auf einen zelltypspezifischen Verstärker ab.“

Dr. Green fügt hinzu, dass die Erforschung von DNA-Enhancern eine vielversprechende Richtung in der Präzisionsmedizin sei.

„Das ist etwas, was wir genauer untersuchen wollen: herauszufinden, mit welchen Enhancern wir Gene in einem einzelnen Gehirnzelltyp an- oder ausschalten können, und zwar auf sehr kontrollierte Weise“, sagt sie.

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