Mehrere Proteinformen aus einem einzigen Gen bieten neue Einblicke in die Mechanismen seltener Krankheiten

Iain Cheeseman und Kollegen enthüllen die unterschätzte Rolle einzelner Gene, die mehrere Proteine ​​bei atypischen Erscheinungsformen seltener Krankheiten produzieren, und präsentieren Fallstudien betroffener Patienten im Rahmen einer Zusammenarbeit mit dem Boston Children’s Hospital. Die Ergebnisse helfen dabei, genetische Mutationen zu identifizieren, die zu seltenen Krankheiten beitragen können.

Rund 25 Millionen Amerikaner leiden an einer seltenen genetischen Krankheit, und viele von ihnen haben nicht nur mit dem Mangel an wirksamen Behandlungen zu kämpfen, sondern auch mit dem Mangel an guten Informationen über ihre Krankheit. Ärzte wissen möglicherweise nicht, was die Symptome eines Patienten verursacht, wissen nicht, wie sich seine Krankheit entwickeln wird, oder haben nicht einmal eine klare Diagnose. Forscher haben im menschlichen Genom nach Antworten gesucht und viele krankheitsverursachende genetische Mutationen identifiziert, aber bis zu 70 % der Patienten haben immer noch keine eindeutige genetische Erklärung.

In einem Artikel veröffentlicht in Molekulare Zelle Am 7. November schlugen Iain Cheeseman, Mitglied des Whitehead Institute, der Doktorand Jimmy Ly und Kollegen vor, dass Forscher und Kliniker möglicherweise mehr Informationen aus den Genomen von Patienten gewinnen könnten, wenn sie diese auf andere Weise betrachten.

Die allgemeine Meinung ist, dass jedes Gen für ein Protein kodiert. Jemand, der untersucht, ob ein Patient eine Mutation oder Version eines Gens hat, die zu seiner Krankheit beiträgt, wird daher nach Mutationen suchen, die das „bekannte“ Proteinprodukt dieses Gens beeinflussen. Cheeseman und andere stellen jedoch fest, dass die meisten Gene für mehr als ein Protein kodieren. Das bedeutet, dass eine Mutation, die unbedeutend erscheint, weil sie das bekannte Protein scheinbar nicht beeinflusst, dennoch ein anderes Protein verändern könnte, das von demselben Gen hergestellt wird. Nun haben Cheeseman und Ly gezeigt, dass Mutationen, die ein oder mehrere Proteine ​​desselben Gens betreffen, unterschiedlich zur Krankheit beitragen können.

In ihrer Arbeit teilen die Forscher zunächst mit, was sie darüber gelernt haben, wie Zellen die Fähigkeit nutzen, verschiedene Versionen von Proteinen aus demselben Gen zu erzeugen. Anschließend untersuchen sie, wie Mutationen, die diese Proteine ​​beeinflussen, zur Krankheit beitragen. Durch eine Zusammenarbeit mit Co-Autor Mark Fleming, dem leitenden Pathologen am Boston Children’s Hospital, stellen sie zwei Fallstudien von Patienten mit atypischen Erscheinungsformen einer seltenen Anämie bereit, die mit Mutationen verbunden ist, die selektiv nur eines von zwei Proteinen beeinflussen, die von dem an der Krankheit beteiligten Gen produziert werden.

„Wir hoffen, dass diese Arbeit zeigt, wie wichtig es ist, darüber nachzudenken, ob ein Gen von Interesse mehrere Versionen eines Proteins herstellt und welche Rolle jede Version für Gesundheit und Krankheit spielt“, sagt Ly. „Diese Informationen könnten zu einem besseren Verständnis der Biologie von Krankheiten, einer besseren Diagnostik und vielleicht eines Tages zu maßgeschneiderten Therapien zur Behandlung dieser Krankheiten führen.“

Überdenken, wie Zellen Gene nutzen

Zellen haben mehrere Möglichkeiten, verschiedene Versionen eines Proteins herzustellen, aber die Variation, die Cheeseman und Ly untersuchen, geschieht während der Proteinproduktion aus dem genetischen Code. Zelluläre Maschinen bauen jedes Protein gemäß den Anweisungen innerhalb einer genetischen Sequenz auf, die bei einem „Startcodon“ beginnt und bei einem „Stoppcodon“ endet. Einige genetische Sequenzen enthalten jedoch mehr als ein Startcodon, von denen viele für den bloßen Blick verborgen bleiben. Wenn die Zellmaschinerie das erste Startcodon überspringt und ein zweites erkennt, baut sie möglicherweise eine kürzere Version des Proteins auf. In anderen Fällen erkennt die Maschine möglicherweise einen Abschnitt, der einem Startcodon sehr ähnlich ist, an einem Punkt früher in der Sequenz als an seiner typischen Startstelle und baut eine längere Version des Proteins auf.

Diese Ereignisse mögen wie Fehler klingen: Die Zellmaschinerie erzeugt versehentlich die falsche Version des richtigen Proteins. Im Gegenteil ist die Proteinproduktion aus diesen alternativen Ausgangspunkten ein wichtiges Merkmal der Zellbiologie, das artenübergreifend existiert. Als Ly nachverfolgte, wann sich bestimmte Gene entwickelten, um mehrere Proteine ​​zu produzieren, stellte er fest, dass es sich um einen gemeinsamen, robusten Prozess handelt, der über Millionen von Jahren hinweg in der Evolutionsgeschichte erhalten geblieben ist.

Ly zeigt, dass eine Funktion darin besteht, Versionen eines Proteins an verschiedene Teile der Zelle zu senden. Viele Proteine ​​enthalten Postleitzahlen-ähnliche Sequenzen, die der Zellmaschinerie mitteilen, wohin sie sie liefern sollen, damit die Proteine ​​ihre Arbeit erledigen können. Ly fand viele Beispiele, in denen längere und kürzere Versionen desselben Proteins unterschiedliche Postleitzahlen enthielten und an verschiedenen Stellen innerhalb der Zelle landeten.

Insbesondere fand Ly viele Fälle, in denen eine Version eines Proteins in Mitochondrien landete, Strukturen, die Zellen mit Energie versorgen, während eine andere Version anderswo landete. Aufgrund der Rolle der Mitochondrien im wesentlichen Prozess der Energieproduktion sind Mutationen in mitochondrialen Genen häufig mit Krankheiten verbunden.

Ly fragte sich, was passieren würde, wenn eine krankheitsverursachende Mutation eine Version eines Proteins eliminiert, die andere jedoch intakt lässt, was dazu führt, dass das Protein nur eines seiner beiden beabsichtigten Ziele erreicht. Er durchsuchte eine Datenbank mit genetischen Informationen von Menschen mit seltenen Krankheiten, um herauszufinden, ob es solche Fälle gab, und stellte fest, dass dies der Fall war. Tatsächlich kann es Zehntausende solcher Fälle geben. Ohne den Zugang zu den Menschen hatte Ly jedoch keine Möglichkeit zu wissen, welche Folgen dies in Bezug auf Symptome und Schwere der Erkrankung hatte.

In der Zwischenzeit hatte Cheeseman begonnen, mit dem Boston Children’s Hospital zusammenzuarbeiten, um die Zusammenarbeit zwischen dem Whitehead Institute und den Forschern und Klinikern des Krankenhauses zu fördern und den Weg von der Forschungsentdeckung zur klinischen Anwendung zu beschleunigen. Durch diese Bemühungen lernten Cheeseman und Ly Fleming kennen.

Eine Gruppe von Fleming-Patienten leidet an einer Art von Anämie namens SIFD (sideroblastische Anämie mit B-Zell-Immunschwäche, periodischem Fieber und Entwicklungsverzögerung), die durch Mutationen der verursacht wird TRNT1 Gen. TRNT1 ist eines der Gene, von denen Ly identifiziert hatte, dass sie eine mitochondriale Version seines Proteins und eine andere Version produzieren, die woanders landet: im Zellkern.

Fleming teilte anonymisierte Patientendaten mit Ly und Ly fand zwei interessante Fälle in den genetischen Daten. Die meisten Patienten hatten Mutationen, die beide Versionen des Proteins beeinträchtigten, aber ein Patient hatte eine Mutation, die nur die mitochondriale Version des Proteins eliminierte, während ein anderer Patient eine Mutation hatte, die nur die Kernversion eliminierte.

Als Ly seine Ergebnisse mitteilte, stellte Fleming fest, dass beide Patienten sehr atypische SIFD-Erkrankungen aufwiesen, was Lys Hypothese stützte, dass Mutationen, die verschiedene Versionen eines Proteins betreffen, unterschiedliche Folgen haben würden. Der Patient, der nur die mitochondriale Version hatte, war anämisch, hatte aber eine normale Entwicklung. Der Patient, dem die mitochondriale Version des Proteins fehlte, hatte keine Entwicklungsverzögerungen oder chronische Anämie, hatte aber andere Immunsymptome und wurde erst in seinen Fünfzigern richtig diagnostiziert. Es gibt wahrscheinlich noch andere Faktoren, die zur genauen Darstellung der Krankheit bei jedem Patienten beitragen, aber Lys Arbeit beginnt, das Geheimnis ihrer atypischen Symptome zu lüften.

Cheeseman und Ly möchten mehr Ärzte auf die Prävalenz von Genen aufmerksam machen, die für mehr als ein Protein kodieren, damit sie nach Mutationen suchen können, die sich auf eine der Proteinversionen auswirken und zur Krankheit beitragen könnten. Zum Beispiel mehrere TRNT1 Mutationen, die nur die kürzere Version des Proteins eliminieren, werden von aktuellen Bewertungsinstrumenten nicht als krankheitsverursachend eingestuft. Forscher des Cheeseman-Labors, darunter Ly und der Doktorand Matteo Di Bernardo, entwickeln derzeit ein neues Bewertungstool für Kliniker namens SwissIsoform, das relevante Mutationen identifiziert, die bestimmte Proteinversionen betreffen, einschließlich Mutationen, die sonst übersehen würden.

„Die Arbeit von Jimmy und Iain wird weltweit die Interpretation genetischer Krankheitsvarianten unterstützen und dabei helfen, genetische Unterschiede mit Variationen in den Krankheitssymptomen in Verbindung zu bringen“, sagt Fleming. „Tatsächlich haben wir kürzlich zwei weitere Patienten mit Mutationen identifiziert, die nur die mitochondrialen Versionen von zwei anderen Proteinen betreffen, die ebenfalls mildere Symptome haben als Patienten mit Mutationen, die beide Versionen betreffen.“

Langfristig hoffen die Forscher, dass ihre Entdeckungen dazu beitragen könnten, die molekularen Grundlagen von Krankheiten zu verstehen und neue Gentherapien zu entwickeln: Sobald Forscher verstehen, was in einer Zelle schief gelaufen ist und die Krankheit verursacht hat, sind sie besser in der Lage, eine Lösung zu finden. Die Forscher hoffen, dass ihre Arbeit unmittelbar einen Unterschied machen wird, indem sie Klinikern und Menschen mit seltenen Krankheiten bessere Informationen bietet.

Als Grundlagenforscher, der normalerweise nicht mit Patienten zu tun hat, ist es sehr befriedigend zu wissen, dass die Arbeit, die man leistet, bestimmten Menschen hilft. Während sich mein Labor diesem neuen Schwerpunkt zuwendet, habe ich viele Geschichten von Menschen gehört, die versuchen, mit einer seltenen Krankheit klarzukommen und einfach nur Antworten zu bekommen, und das hat uns wirklich motiviert, da wir daran arbeiten, neue Einblicke in die Biologie der Krankheit zu gewinnen.“

Iain Cheeseman, Mitglied des Whitehead Institute

Quellen: