Neue Erkenntnisse zeigen, wie TCF- und LEF-Proteine ​​die Wnt-Signalübertragung und das Fortschreiten der Krankheit steuern

Forscher haben die komplizierten molekularen Mechanismen enthüllt, die die TCF/LEF-vermittelte Transkription im kanonischen Wnt-Signalweg steuern, und diese Proteine ​​als vielversprechende therapeutische Ziele für Krebs und fibrotische Erkrankungen identifiziert. Die Rezension, veröffentlicht in Aktuelle Molekulare Pharmakologieuntersucht systematisch, wie vier Säugetier-TCF/LEF-Paralogs – TCF7, LEF1, TCF7L1 und TCF7L2 – durch modulare Domänenarchitektur und umfangreiches alternatives Spleißen funktionale Spezifität erreichen.

TCF/LEF-Proteine ​​fungieren als letzte Integratoren von Wnt-Signalen und wandeln die β-Catenin-Aktivierung in präzise Transkriptionsergebnisse um. Ihre Regulierung beinhaltet ein komplexes Zusammenspiel von Co-Repressoren, Chromatin-Remodellierern und posttranslationalen Modifikationen, das wir erst seit kurzem im Detail verstehen.“

Yusuke Higuchi, Co-Autor vom Beckman Research Institute

Die Studie zeigt, dass Wnt-Enhancesosomenkomponenten auch ohne Signalisierung in einer ausgeglichenen Konfiguration vormontiert bleiben, was eine schnelle Reaktion auf die Kerntranslokation von β-Catenin ermöglicht. Zu den wichtigsten Regulierungsmechanismen gehören die TLE-Co-Repressor-Clearance über UBR5-vermittelte Ubiquitinierung, kontextabhängiger TCF-Isoformenwechsel und Phosphorylierung durch Kinasen wie TNIK und HIPK2.

Am wichtigsten ist, dass die Überprüfung die klinische Umsetzung dieser Ergebnisse dokumentiert. Der TNIK-Inhibitor INS018_055, der durch eine auf künstlicher Intelligenz basierende Arzneimittelforschung identifiziert wurde, hat Phase-II-Studien bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF) erfolgreich abgeschlossen und einen verringerten Rückgang der Lungenfunktion über 52 Wochen nachgewiesen. „Dies stellt die erste belastbare klinische Validierung dar, dass der gezielte Einsatz regulatorischer TCF/LEF-Kinasen die Wnt-Signalübertragung beim Menschen sicher modulieren kann“, bemerkte Higuchi.

Während bei der Entwicklung direkter TCF/LEF-Binder aufgrund ihrer intrinsisch ungeordneten β-Catenin-Bindungsdomänen weiterhin Herausforderungen bestehen, bieten neue PROTAC- und KI-entwickelte Proteintechnologien neue Möglichkeiten. Die Studie unterstreicht das Potenzial einer selektiven TCF/LEF-Modulation zur Behandlung verschiedener Krankheiten bei gleichzeitiger Vermeidung der mit der vorgeschalteten Wnt-Hemmung verbundenen Toxizität.

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