Rockefeller-Wissenschaftler entwickeln Antikörper der nächsten Generation als Ersatz für die IVIG-Therapie

Bei der intravenösen Immunglobulin-Therapie (IVIG) werden Patienten natürlich vorkommende IgG-Antikörper infundiert, um Autoimmunerkrankungen zu behandeln. IVIG hat seinen Ursprung in den 1950er Jahren und ist derzeit von der FDA für vier Krankheiten zugelassen, wird jedoch häufig zur Behandlung von mehr als 80 weiteren Krankheiten off-label verschrieben, da es oft das einzige Medikament ist, das irgendeine Wirkung auf diese Erkrankungen hat.

Doch IVIG weist gravierende Mängel auf. Die Behandlung kann mehrmals im Monat mehrstündige, großvolumige Infusionen erfordern, die Kosten sind exorbitant und da die Antikörper aus gespendetem menschlichem Plasma stammen, kommt es häufig zu Versorgungsengpässen.

Jetzt haben Wissenschaftler des Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology der Rockefeller University ihre Entdeckung bisher unbekannter Mechanismen in einem entzündungshemmenden Signalweg genutzt, um ein leistungsstarkes Upgrade zu entwickeln: einen manipulierten Antikörper, der bei Mäusen die Wirksamkeit von IVIG in einem Bruchteil der Dosis liefert und ohne die Notwendigkeit von menschlichem Plasma synthetisiert werden kann. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie in Wissenschaft.

„Wir haben herausgefunden, dass wir durch die Verstärkung der Bindung eines bestimmten Rezeptorpaares die Dosis deutlich senken und dennoch die gleiche Wirkung erzielen können“, sagt Erstautor Andrew Jones, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor unter der Leitung von Jeffrey Ravetch.

Diese Fortschritte bauen auf früheren Forschungen aus dem Labor auf, die bereits dazu geführt haben, ein Molekül zu entwickeln, das zehnmal wirksamer als IVIG ist und sich derzeit in klinischen Phase-2-Studien durch das Biotech-Unternehmen Nuvig befindet, das Ravetch mitbegründet hat. Die aktuellen Erkenntnisse verbessern dieses Molekül dramatisch.

40 Jahre Forschung

Die Ergebnisse basieren auf 40 Jahren Forschung in Ravetchs Labor zu Fc-Rezeptoren, einer Familie von Proteinen, die auf der Oberfläche fast aller Immunzellen vorkommen und an die Antikörper binden, um die Effektorreaktionen des Immunsystems zu koordinieren. Der häufigste Serumantikörper ist Immunglobulin G (IgG), das 75 % der im Blut vorkommenden infektionsbekämpfenden Kraft ausmacht und der Schlüsselbestandteil von IVIG ist.

Die Arbeit an den entzündungshemmenden Eigenschaften von IVIG begann vor etwa 25 Jahren, als Ravetch entdeckte, dass ein kleiner Teil der in IVIG vorhandenen Serum-IgGs eine natürlich vorkommende Modifikation besaß: eine Zuckermodifikation namens Sialylierung, die ihm entzündungshemmende Eigenschaften verlieh. Nachfolgende Studien in seinem Labor identifizierten zwei zusätzliche Komponenten, die erforderlich waren, um eine entzündungshemmende Reaktion durch IVIG auszulösen: einen inhibitorischen Fc-Rezeptor namens FcγRIIB und ein Lektin (ein Kohlenhydrat-bindendes Protein) namens DC-SIGN. Diese Erkenntnisse führten dazu, dass sie das Medikament entwickeln konnten, das sich derzeit in klinischen Phase-2-Studien befindet und jetzt als NVG-2089 bekannt ist. Es ist zehnmal wirksamer als IVIG bei der Unterdrückung von Autoimmunentzündungen.

Das waren die Teile, die wir herausgefunden hatten. Die Frage war: Wie kommen diese drei Komponenten zusammen, um die entzündungshemmende Aktivität zu vermitteln? Das ist die Arbeit, die wir für die aktuelle Studie unternommen haben.“

Jeffrey Ravetch, Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology der Rockefeller University

Diese frühere Arbeit wurde auch durchgeführt, um die IVIG-Aktivität bei Mäusen mit ihren eigenen nativen Fc-Rezeptoren zu untersuchen – nicht mit menschlichen. Seitdem hat Ravetch Mäuse entwickelt, die menschliche Fc-Rezeptoren exprimieren.

„Wir dachten, wir könnten möglicherweise ein therapeutisches IVIG der nächsten Generation entwickeln, wenn wir besser verstehen würden, wie IVIG speziell auf Zellen wirkt, die menschliche Fc-Rezeptoren exprimieren“, sagt Jones.

Einschalten

Um zu verstehen, wie diese Komponenten zusammenkommen, um die IVIG-Aktivität zu vermitteln, führten die Forscher zahlreiche In-vitro-Experimente durch, um verschiedene Aktivierungs- und Interaktionsszenarien zu testen.

„Wir haben herausgefunden, dass der Typ-1-FcγRIIB-Rezeptor und der Typ-2-DC-SIGN-Co-Rezeptor tatsächlich auf der Zelloberfläche aneinander binden, und das scheint wichtig für die entzündungshemmende Wirkung von IgG zu sein“, sagt Jones. „Das war eine neuartige Konfiguration, die wir zuvor noch nicht gesehen hatten. Wir glauben, dass sie, wenn sie binden, die Fähigkeit des sialylierten IgG-Antikörpers verstärken, die entzündungshemmende Signalkaskade auszulösen.“

Als nächstes konstruierten sie ein rekombinant exprimiertes IgG, um die Bindung an diese Rezeptoren zu verstärken, und infundierten es Mäusen mit menschlichen Fc-Rezeptoren, bei denen sie Arthritis induziert hatten (was bedeutet, dass ihnen Serum injiziert worden war, das von einer Maus mit natürlich vorkommender Arthritis isoliert worden war). Eine ähnliche Gruppe arthritischer Mäuse wurde mit der herkömmlichen IVIG-Infusion behandelt.

Beide Gruppen profitierten von der Infusion und stellten eine geringere Gelenkschwellung fest. Doch die Dosierungen unterschieden sich dramatisch: Es war 100-mal so viel IVIG erforderlich, um die gleiche Wirkung zu erzielen wie eine Dosis des neuen Moleküls.

„Das ist ein wirklich erheblicher Unterschied, und es gibt mehrere Faktoren, warum er wichtig ist. Zum einen ist dieses neue Molekül ein rekombinantes Protein, das wir in vitro produzieren können, es muss also nicht aus menschlichem Plasma stammen. Das ist ein enormer Vorteil“, sagt Ravetch. „Und dann sind da noch die vielen Autoimmunerkrankungen, die derzeit nicht mit IVIG behandelt werden, weil wir nicht die richtige Dosierung erreicht haben. Mit einem sehr hochwirksamen Produkt ist es möglich, die richtige Dosierung zu erreichen und den Einsatz auf weitere Autoimmunerkrankungen auszudehnen.“

In einem zweiten Testlauf wurde ein Mausmodell als Ersatz für Multiple Sklerose verwendet, eine Autoimmunerkrankung, die sowohl eine Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten als auch der Mobilität verursacht. Das Molekül schützte Mäuse vor Neuroentzündungen, indem es die Zellzerstörung verhinderte, und zwar bei der gleichen geringen Dosis.

Zukünftig wird sich das Labor mit der Struktur und Molekulardynamik der Typ-1- und Typ-2-Rezeptoren befassen. Im Laufe der Jahre wurden viele von ihnen identifiziert, aber wie sie sich paaren und welche Funktionen sie haben, muss noch entdeckt werden. „Was wir entdeckt haben, öffnet die Tür für die Erforschung, wie sie auf verschiedenen biologischen Wegen funktionieren könnten“, sagt Jones.

Sie werden auch das klinische Potenzial verfolgen. „Wir haben das Molekül bereits als Option an Nuvig übergeben und sie werden weitere Tests durchführen, um festzustellen, ob sie es als klinisches Produkt weiterverfolgen wollen“, sagt Ravetch. „Das hoffe ich. Wir wollen, dass es bei den Patienten ankommt.“

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