Studie enthüllt strukturelle und zelluläre Hinweise hinter der krebsbedingten GnT-V-Enzymselektivität

Glykane sind wichtige komplexe Kohlenhydrate, die auf Zelloberflächen vorkommen und eine entscheidende Rolle bei der Kommunikation, Struktur und dem Schutz von Zelle zu Zelle spielen. Sie sind an viele Proteine ​​im Körper gebunden, und ihre Bindung ist von Protein zu Protein unterschiedlich. Ziel der Forscher war es, die Selektivität eines spezifischen, krebsrelevanten Enzyms zu untersuchen. N-Acetylglucosaminyltransferase-V (GnT-V oder MGAT5). GnT-V ist häufig abnormal hochreguliert und kann bei Krebsdiagnosen ein Indikator für eine schlechte Prognose sein N-Glykane, die individuell mit Krankheiten wie Alzheimer, Emphysem, Diabetes und Krebs in Verbindung gebracht werden. Das Verständnis, warum und wie GnT-V Substrate auswählt, könnte therapeutische Lösungen für Krankheiten bieten, an denen dieses Enzym beteiligt ist.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in iScience am 28. Oktober 2025.

Der Glykosylierungsprozess von Proteinen ist eine häufige und regelmäßige Modifikation nach ihrer Synthese und besteht in der Zugabe von Kohlenhydraten zum Protein. Es gibt zwei Klassen, N-Glykosylierung und O-Glykosylierung, aber N-Glykosylierung ist das Hauptziel der Studie.

Glykane sind an Tonnen von Proteinen gebunden, und wir alle wissen, dass sich die Glykanstrukturen von Protein zu Protein leicht unterscheiden. Das bedeutet, dass Glykan-Biosyntheseenzyme ihre Substratproteine ​​irgendwie auswählen, aber es ist völlig unklar, wie das geschieht.“

Kizuka Yasuhiko, Autorin der Studie und Professorin an der Gifu-Universität

Die Studie ergab die selektive Präferenz für GnT-V basierend auf zwei Faktoren: der dreidimensionalen Struktur des Proteins und dem subzellulären Transport (der Bewegung von Molekülen innerhalb einer Zelle) in polarisierten Zellen. Polarisierte Zellen bestehen aus zwei unterschiedlichen Teilen, die durch eine Achse getrennt sind. Jeder ist für unterschiedliche Rollen verantwortlich und ist unterschiedlich zusammengesetzt. Die Teile werden oft als basal (unten) und apikal (oben) bezeichnet. Da diese Studie jedoch an Mäusen und Mäusenierengewebe durchgeführt wurde, ist unklar, ob die Selektivität in Bezug auf die Polarität auf andere Organgewebe übertragen werden kann.

Zwei Enzyme, die auf den Abbau von Proteinen mit gebundenen Metallionen spezialisiert sind (Metalloproteasen), wurden als Hauptsubstrate von GnT-V in der Niere identifiziert und sind hauptsächlich an der apikalen Oberfläche lokalisiert. Die Auswahl dieser Substrate scheint hauptsächlich vom Transport im apikalen Teil der Zelle und ihrer Struktur abzuhängen. Daher ist eine weitere Klärung darüber erforderlich, wie genau GnT-V die Substrate auswählt, um das aus dieser Studie gewonnene Wissen vollständig nutzen zu können.

Neben der notwendigen zukünftigen Untersuchung gibt es einige Einschränkungen dieser Studie: Die Abhängigkeit von einem bestimmten Protein zur Identifizierung der Glykoproteinsubstrate von GnT-V lässt Raum für die Möglichkeit, dass einige Glykoproteine ​​übersehen werden. Darüber hinaus werden in dieser Studie polarisierte Zellen (Zellen mit zwei unterschiedlichen Oberflächen) verwendet, und es ist nicht vollständig bekannt, ob die GnT-V-Modifikation von der Zellpolarität abhängt.

Trotz Einschränkungen möchten Forscher die Studie fortsetzen, um den Mechanismus, wie Glykanstrukturen für jedes Glykoprotein geformt werden, vollständig zu verstehen.

„Dies könnte zur präzisen Vorhersage der Glykanstrukturen jedes Glykoproteins in Zellen führen und so zur eventuellen Umgestaltung von Glykanen für therapeutische Zwecke beitragen“, sagte Yasuhiko.

Reina F. Osuka und Yasuhiko Kizuka von der United Graduate School of Agricultural Science an der Universität Gifu, Masamichi Nagae von der Abteilung für Molekulare Immunologie und dem Labor für Molekulare Immunologie an der Universität Osaka, Miyako Nakano und Kazuya Ono von der Graduate School of Integrated Sciences for Life an der Universität Hiroshima, Shusuke Tanigawa und Ryuichi Nishinakamura vom Institut für Molekulare Embryologie und Genetik in Kumamoto University, Yudai Tsuji, Yoshimasa Ito und Kazuo Takahashi von der Abteilung für Nephrologie an der Fujita Health University School of Medicine sowie Yasuhiko Kizuka, ebenfalls vom Institute for Glyco-core Research (iGCORE) an der Gifu University, haben zu dieser Forschung beigetragen.

Die Japan Science and Technology Agency, Grant-in-Aid for Scientific Research, die Japan Society for the Promotion of Science, die Japan Agency for Medical Research and Development, das Human Glycome Atlas-Projekt und das Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie haben diese Forschung ermöglicht.

Quellen: