Studie enthüllt Tumorabwehrmechanismen bei Darmkrebs

Darmkrebs ist weltweit eine der häufigsten Krebstodesursachen. In den letzten Jahren haben Immuntherapien – Behandlungen, die das Immunsystem reaktivieren, um Tumorzellen anzugreifen – die Behandlung vieler Krebsarten verändert. Allerdings sprechen die meisten Patienten mit metastasiertem Darmkrebs nicht auf diese Behandlungen an.

Eine Studie unter der Leitung von Dr. Eduard Batlle und Alejandro Prados (beide vom IRB Barcelona und Mitglieder von CIBERONC) beleuchten zusammen mit Dr. Holger Heyn von CNAG die Mechanismen, die die Wirksamkeit dieser Behandlungen einschränken, und schlagen Strategien zu deren Verbesserung vor. Veröffentlicht in NaturgenetikDie Studie zeigt, wie Darmtumoren über ein Hormon namens TGF-β eine doppelte Barriere aufbauen, die verhindert, dass Zellen des Immunsystems gegen den Krebs vorgehen. Einerseits verhindert TGF-β, dass eine ausreichende Anzahl von T-Lymphozyten (den Zellen, die für die Beseitigung von Krebszellen verantwortlich sind) aus dem Blut zum Tumor gelangen. Andererseits blockiert es die Ausbreitung der wenigen T-Zellen, die es schaffen, in den Tumor einzudringen.

Unsere Arbeit zeigt, dass Tumore sich gegen Immuntherapien wehren, indem sie ihre Umgebung manipulieren, um die Immunantwort an zwei Fronten zu verlangsamen. Das Verständnis dieser Kommunikationssprache zwischen Tumor und Immunsystem eröffnet die Möglichkeit, Strategien zu entwickeln, die diese Abwehrkräfte deaktivieren und so die Wirksamkeit der Immuntherapie verbessern können.“

Dr. Eduard Batlle, ICREA-Forschungsprofessor, Leiter des Darmkrebslabors am IRB Barcelona und CIBERONC-Forscher

„Durch die Sequenzierung einzelner Zellen innerhalb der Tumormikroumgebung konnten wir die Hauptakteure charakterisieren, die von TGF-β betroffen sind“, erklärt Dr. Holger Heyn, Gruppenleiter für Einzelzellgenomik am CNAG und ICREA-Forschungsprofessor. „Durch den Einsatz modernster Technologie haben wir beobachtet, wie TGF-β die Wirksamkeit der Immuntherapie blockiert, und neue therapeutische Ziele identifiziert, um die Behandlung von Darmkrebs zu verbessern.“ Die Expertise des CNAG-Teams in Einzelzelltechnologien, zellulärer Immunologie und Datenanalyse war der Schlüssel zur Entdeckung, wie TGF-β das Immunsystem bei metastasiertem Darmkrebs blockiert.

Zwei Barrieren, die die Verteidigung blockieren

Die Studie kombiniert experimentelle Modelle der Metastasierung bei Mäusen mit Analysen von Tumoren von Patienten. Die Forscher wollten verstehen, wie TGF-β die Resistenz gegen Immuntherapie vermittelt, ein Phänomen, das sie zuvor beobachtet hatten.

Was sie in dieser Studie beobachteten, ist, dass TGF-β als „No-Entry“-Signal fungiert: Es verhindert, dass T-Zellen, die den Tumor angreifen können, im Blut zirkulieren. Gleichzeitig verändert es Zellen, sogenannte Makrophagen, so, dass sie ein Protein namens Osteopontin produzieren, das wiederum die Vermehrung der wenigen T-Zellen verlangsamt, die es schaffen, die Metastasierung zu infiltrieren. Die Kombination beider Wirkungen macht den Tumor für das Immunsystem praktisch unsichtbar.

„Wenn wir in unseren experimentellen Modellen die Wirkung von TGF-β blockieren, konnten die Immunzellen massiv in den Tumor eindringen und ihre Angriffsfähigkeit wiedererlangen“, erklärt Dr. Ana Henriques, die Erstautorin des Artikels. „Darüber hinaus beobachteten wir bei der Kombination dieser Blockade mit einer Immuntherapie sehr starke Antitumorreaktionen“, fügt Dr. Maria Salvany, ebenfalls Co-Autorin, hinzu.

Neue Therapiestrategien

Obwohl es klinische Studien zu TGF-β-Inhibitoren gibt, ist der Einsatz dieser Medikamente bei Patienten aufgrund ihrer Nebenwirkungen derzeit begrenzt. Diese Studie legt nahe, dass alternative Strategien, wie die Blockierung der durch TGF-β aktivierten Mechanismen – einschließlich der Produktion von Osteopontin – einen ähnlichen Effekt erzielen könnten. „In jedem Fall müssen diese Alternativen in klinischen Studien evaluiert werden, und zwar immer in Kombination mit einer Immuntherapie“, kommentiert Dr. Eduard Batlle.

„Das Verständnis dieses Kreislaufs ermöglicht es uns, nach sichereren und selektiveren Lösungen zu suchen. Das ultimative Ziel für Immuntherapien, die heute nur bei einer kleinen Gruppe von Patienten funktionieren, besteht darin, auch der Mehrheit der Patienten mit metastasiertem Darmkrebs zu helfen“, schließt Dr. Prados, früher am IRB Barcelona und jetzt Forscher an der Universität von Granada.

Die Studie wurde vom Institut für biomedizinische Forschung (IRB Barcelona) und dem Nationalen Zentrum für Genomanalyse (CNAG) durchgeführt. Das Projekt wurde von der Olga Torres-Stiftung, der „la Caixa“-Stiftung, World Wide Cancer Research, dem Europäischen Forschungsrat (ERC Advanced Grant), der Spanischen Vereinigung gegen Krebs (AECC) über das Exzellenzprogramm und anderen Zuschüssen für Forscher, dem Ministerium für Wissenschaft, Innovation und Universitäten, La Marató de TV3 und der Agentur für die Verwaltung von Universitäts- und Forschungsstipendien (AGAUR) gefördert.

Quellen: