Wie das Darmmikrobiom Fettleibigkeit mit Darmkrebs in Verbindung bringt

Eine aktuelle Rezension veröffentlicht in Onkowissenschaften zeigt, dass das Darmmikrobiom sowohl als Biomarker als auch als therapeutisches Ziel bei Krankheiten wie Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und Darmkrebs (CRC) dient.

Die Rolle des Darmmikrobioms bei häufigen Krankheiten

Metabolisches Syndrom, Fettleibigkeit und CRC gehören zu den häufigsten Gesundheitsproblemen in den Vereinigten Staaten. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass derzeit 40 % der Erwachsenen in den USA fettleibig sind, was ihr Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes und Krebs erhöht.

CRC ist die zweithäufigste Krebstodesursache in den USA und steht in engem Zusammenhang mit Ernährungs- und Lebensstilfaktoren. Fettleibigkeit und Darmkrebs sind Hauptursachen für Gesundheitsausgaben und Sterblichkeit, was die dringende Notwendigkeit wirksamer Ansätze zur Prävention und Behandlung dieser Krankheiten in verschiedenen Bevölkerungsgruppen in den USA unterstreicht.

Das Darmmikrobiom besteht aus Bakterien, Archaeen, Pilzen und Viren, die im Verdauungstrakt von Menschen und Tieren leben. Diese Darmmikroorganismen spielen eine entscheidende Rolle im Stoffwechsel, der Immunität und der Karzinogenese des Wirts, wobei Darmdysbiose häufig bei Fettleibigkeit, chronischen leichten Entzündungen und Insulinresistenz beobachtet wird.

Die Follow-up-Studien von Nurses‘ Health und Health Professionals ergaben, dass spezifische mikrobielle Signaturen mit dem CRC-Risiko und den Phänotypen von Fettleibigkeit korrelieren. In ähnlicher Weise hat die National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) die Rolle der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms bei der Gestaltung der Stoffwechselgesundheit festgestellt.

Mechanistische Erkenntnisse darüber, wie sich das Darmmikrobiom auf das Krankheitsrisiko auswirkt

Metagenomanalysen haben ergeben, dass das Darmmikrobiom adipöser Personen eine erhöhte Stoffwechselkapazität zur Gewinnung von Energie aus ansonsten unverdaulichen Polysacchariden aufweist. Aufgrund der Heterogenität menschlicher Mikrobiome über unterschiedliche Ernährungs-, ethnische und geografische Hintergründe hinweg sind jedoch zusätzliche Forschungsarbeiten erforderlich, um universelle und bevölkerungsspezifische mikrobielle Muster im Zusammenhang mit Fettleibigkeit zu ermitteln.

Mikrobielle Metaboliten, insbesondere kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) wie Butyrat, Acetat und Propionat, sind an der Stoffwechselgesundheit beteiligt. SCFAs verbessern die Barrierefunktion des Darms, regulieren den Appetit und modulieren die Insulinsensitivität über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, wobei Veränderungen in den SCFA-Profilen mit der Lipogenese und einer beeinträchtigten Integrität der Darmbarriere korrelieren.

Mikrobielle Dysbiose fördert die Endotoxämie, indem sie die Häufigkeit gramnegativer pathogener Bakterien und den Gehalt an zirkulierenden Lipopolysacchariden (LPS) erhöht. Die damit einhergehende Induktion der Signalübertragung des Toll-like-Rezeptors 4 (TLR4) erhöht auch die Insulinresistenz im Fett- und Lebergewebe.

Die chronische Aktivierung von LPS, TLRs, Flagellin, Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) und dem Kernfaktor-Kappa-Leichtketten-Enhancer aktivierter B-Zellen (NF-κB) erleichtert die Sekretion proinflammatorischer Zytokine, die eine protumorigene Mikroumgebung aufrechterhalten. Darüber hinaus wirken SCFAs, insbesondere Butyrat, als Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren und modulieren dadurch die Gentranskription.

Mehrere Studien haben die doppelte Rolle mikrobieller Metaboliten bei der Verhinderung und Förderung der Mutagenese hervorgehoben. Während Butyrat die Apoptose in Krebszellen fördert und die Integrität der Epithelbarriere in gesundem Gewebe unterstützt, verursacht Colibactin, das von bestimmten Escherichia coli-Arten produziert wird, DNA-Strangbrüche und fördert die Mutagenese.

In jüngsten US-amerikanischen Studien wurden Metagenomik-, Metabolomik- und Transkriptomikdaten kombiniert, um die Rolle funktioneller mikrobieller Wege und taxonomischer Zusammensetzung bei verschiedenen Krankheiten zu ermitteln. Multi-Omics-Strategien haben eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung mikrobiomgestützter Diagnostik und personalisierter Präventionsstrategien gespielt. Forscher haben elektronische Gesundheitsakten mit Multi-Omics-Daten kombiniert, um das Krankheitsrisiko vorherzusagen und so Screening- und Präventionsansätze verändert.

Neben der mikrobiellen Zusammensetzung und der Wirtsgenetik haben auch Umweltfaktoren wie Luftverschmutzung sowie Ernährung, Rauchgewohnheiten, Schlafmuster, körperliche Aktivitäten und andere Lebensstilfaktoren einen erheblichen Einfluss auf das Mikrobiom und die damit verbundenen Krankheitsmechanismen. Ein klares Verständnis dieser Modifikatoren ermöglicht es Forschern und Klinikern, wirksamere personalisierte Präventionsstrategien zu entwickeln, die mit der Mikrobiomwissenschaft und der Umweltgesundheit verknüpft sind.

Die molekulare pathologische Epidemiologie (MPE) ist ein leistungsstarker integrativer Rahmen, der molekulare Pathologie mit epidemiologischen und bioinformatischen Ansätzen kombiniert, um die Heterogenität von Krankheiten zu verstehen, die durch Wechselwirkungen zwischen Lebensstil, Umwelt und genetischen Faktoren verursacht wird. Zuvor wurde MPE in Studien zu Magen-Darm- und Darmkrebs einbezogen, um zu untersuchen, wie mikrobielle Signaturen, Immunmarker und Mutationsprofile die biologischen Ergebnisse und das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen.

Diagnostisches und therapeutisches Potenzial von Darmmikroben

Das stuhlbasierte Mikrobiom-Profiling ist ein leistungsstarkes diagnostisches Instrument zum Nachweis von Darmkrebs auf der Grundlage des Vorhandenseins von Fusobacterium nucleatum, Colibactin-produzierenden Escherichia coli und enterotoxigenen Bacteroides fragilis. Tatsächlich hat die Integration mikrobieller Marker in fäkale immunchemische Tests (FIT) die Diagnose von Darmkrebs im Frühstadium erheblich verbessert.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Verwendung spezifischer probiotischer Stämme, einschließlich Bifidobakterium Und Lactobacillus, hat zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität und einer Verringerung der Entzündung bei Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom geführt. Inulin und resistente Stärke sind Präbiotika, die das Wachstum nützlicher Taxa fördern, einschließlich solcher, die Butyrat mit antikarzinogenen Eigenschaften absondern.

Eine Darmdysbiose kann durch eine fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) wiederhergestellt werden. Kürzlich hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erstmals das auf Mikrobiota basierende Therapeutikum RBX2660 (Rebyota®) zur Vorbeugung wiederkehrender Clostridium-difficile-Infektionen zugelassen.

Forscher bewerten derzeit die Sicherheit und Wirksamkeit von Probiotika, die für die Onkologie und Stoffwechselstörungen entwickelt wurden. Präklinische Studien weisen auf das Potenzial einer Bakteriophagentherapie hin, die auf CRC-assoziierte Taxa wie Fusobacterium nucleatum abzielt.

Herausforderungen und Zukunftsaussichten

Es sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um Mikrobiota-basierte Therapeutika in die klinische und öffentliche Gesundheitspraxis umzusetzen. Das Fehlen standardisierter Methoden in der Mikrobiomforschung schränkt die Reproduzierbarkeit und studienübergreifende Vergleiche ein. Um diese Herausforderungen zu bewältigen, sind neuartige Ansätze wie die National Microbiome Data Collaborative entstanden, um Datenstandards zu harmonisieren, was die Umsetzung in klinische Umgebungen beschleunigen könnte.

Zukünftig müssen groß angelegte Kohortenlängsstudien Mikrobiom-, Ernährungs- und Lebensstildaten integrieren, um zeitliche Zusammenhänge zu klären. Klinische Algorithmen, die Mikrobiommerkmale einbeziehen, sind auch für die Validierung verschiedener US-Populationen von entscheidender Bedeutung. Fortschrittliche Technologien wie künstliche Intelligenz (KI) und Modelle des maschinellen Lernens können auch verwendet werden, um Mikrobiom-, Wirtsgenom- und Stoffwechseldaten zu kombinieren und so das Krankheitsrisiko effektiv vorherzusagen.

Quellen: