Wissenschaftler entdecken Mechanismus, der die effiziente Proteindeacetylierung durch das Sir2-Enzym antreibt

Sir2, ein zu den Sirtuinen gehörendes Enzym, ist wirksam an der Deacetylierung von Proteinen beteiligt. Ein allosterischer Tandemeffekt von Reaktant und Produkt ist für den effizienten Deacetylierungszyklus des Sir2-Enzyms verantwortlich, enthüllen Forscher von Science Tokyo. Dieser Befund enthüllt ein neues Ziel für die Modulation von Sir2, einem Enzym, das für viele biologische Prozesse, einschließlich Alterung, Stoffwechselregulation und Krebsunterdrückung, essentiell ist. Diese Erkenntnis könnte möglicherweise zu neuen therapeutischen Anwendungen führen, einschließlich neuartiger Krebsbehandlungen.

Sirtuine wie SIRT1 und Sir2 sind eine Familie von Enzymen, die in fast allen Organismen eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse wie Alterung, Stressresistenz, Stoffwechselregulation und sogar Krebsunterdrückung spielen. Diese Enzyme lösen die Deacetylierung aus, eine Art posttranslationale Modifikation, bei der es sich um eine chemische Modifikation handelt, die an Proteinen nach ihrer Herstellung vorgenommen wird. Sir2, das in Hefen vorkommt, deacetyliert Proteine ​​wie Histone, die an DNA binden, und das Tumorsuppressorprotein p53.

Acetylierung und Deacetylierung von p53 sind wichtig für die Regulierung seiner Funktion. Frühere Studien haben gezeigt, dass Sir2 zur Katalyse von Deacetylierungsreaktionen auf das Cosubstrat Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) angewiesen ist. Strukturstudien haben gezeigt, dass eine flexible Region innerhalb von Sir2, die sogenannte Co-Faktor-Bindungsschleife (CBL), für die NAD+-Bindung wichtig ist. Die genaue Rolle und die Mechanismen von CBL bei der Bindung und Deacetylierung von NAD+ bleiben jedoch unklar.

Um Licht ins Dunkel zu bringen, hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Akio Kitao zusammen mit dem Doktoranden Zhen Bai und dem Assistenzprofessor Tran Phuoc Duy, alle von der School of Life Science and Technology am Institute of Science Tokyo (Science Tokyo), Japan, die Schlüsselmechanismen aufgedeckt, durch die Sir2 die Proteindeacetylierung effizient durchführt.

Ein detailliertes Verständnis des Sir2-Deacetylierungsprozesses kann unser Verständnis der Alterungsunterdrückung erweitern, Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel, DNA-Reparatur und Unterstützung des rationalen Arzneimitteldesigns. Mithilfe groß angelegter Computersimulationen untersuchten wir die Konformationsänderungen in CBL, die durch die Bindung von p53 hervorgerufen werden, und zeigten einen „allosterischen Tandemeffekt“ auf – zwei aufeinanderfolgende allosterische Schritte, die gemeinsam wirken.“

Professor Akio Kitao, Wissenschaft Tokio

Ihre Ergebnisse wurden online im veröffentlicht Zeitschrift für chemische Information und Modellierung am 13. Oktober 2025.

Um den Deacetylierungsmechanismus von Sir2 zu untersuchen, verwendeten die Forscher Molekulardynamiksimulationen (MD) in Kombination mit paralleler Kaskadenselektions-MD (PaCS-MD). Sie simulierten drei Zustände von Sir2: eine an acetyliertes p53 gebundene Form (kurz vor der NAD+-Bindung), eine an nichtacetyliertes p53 gebundene Form (kurz nach der Deacetylierung) und den Apo-Zustand (vor jeglicher Substratbindung).

Die Simulationen enthüllten Schlüsselmechanismen, die eine effiziente Deacetylierung ermöglichen. Erstens liegt Sir2 im Apo-Zustand in einer geschlossenen Form vor, die nur eine schwache NAD+-Bindung ermöglicht. Wenn ein acetyliertes Proteinsubstrat wie p53 bindet, kommt es zu einer allosterischen Veränderung der CBL, die Sir2 in einen offenen Zustand überführt, der den Eintritt von NAD+ und eine stärkere Bindung fördert, was anschließend zur Deacetylierung führt. Diese Deacetylierung führt zum Abbau von NAD+ in Nicotinamid und 2′-O-Acetyl-ADP-Ribose, die beide schnell freigesetzt werden. Nach der Deacetylierung treibt ein umgekehrter allosterischer Effekt die effiziente Freisetzung des deacetylierten Proteins voran, wodurch Sir2 für den nächsten Reaktionszyklus zurückgesetzt wird. Somit beschleunigen die allosterischen Tandemeffekte des Reaktanten (acetyliertes p53) und des Produkts (deacetyliertes p53) den gesamten Deacetylierungsprozess.

Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass die CBL-Region, die am allosterischen Tandemeffekt beteiligt ist, in den Sirtuinen vieler Arten, einschließlich des Menschen, vorhanden ist. „Dies deutet darauf hin, dass der allosterische Tandemmechanismus eine gemeinsame, evolutionär konservierte Strategie unter Sirtuinen ist“, bemerkt Kitao.

Diese Studie hat potenzielle Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung. „Unsere Studie stellt einen potenziellen neuen Ansatz für die Krebstherapie vor, der auf NAD+-Bindungsmechanismen in Sirtuinen abzielt“, fügt Kitao hinzu. „Darüber hinaus verspricht die in dieser Studie verwendete PaCS-MD-Technik die Untersuchung anderer biologischer Systeme mit ähnlichen Mechanismen.“

Insgesamt erweitert diese Studie unser Verständnis des entscheidenden Sirtuin-Deacetylierungsmechanismus und ebnet den Weg für neue Therapiestrategien für altersbedingte und Stoffwechselerkrankungen.

Quellen: