Wissenschaftler entschlüsseln, wie Citrinmangel selbst bei schlanken Personen eine Fettansammlung in der Leber auslösen kann

Wissenschaftler von City of Hope®, einer der größten und fortschrittlichsten Krebsforschungs- und -behandlungsorganisationen in den USA und einem führenden Forschungszentrum für Diabetes und andere lebensbedrohliche Krankheiten, haben herausgefunden, wie Citrinmangel (CD), eine seltene genetische Störung, die die Leber daran hindert, Nahrung effizient in Energie umzuwandeln, eine Fettansammlung in der Leber auslösen kann – selbst bei schlanken Personen.

Ihre bahnbrechende Studie, veröffentlicht in Naturstoffwechselverrät auch, wie die Leber ein Hormon aktiviert, das den Heißhunger auf Süßigkeiten und Alkohol reduziert. Die Ergebnisse könnten zu neuen Therapien für eine Vielzahl von Gesundheitszuständen führen, einschließlich der Fettlebererkrankung oder MASLD (metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung), von der weltweit mehr als 1 Milliarde Menschen betroffen sind und das Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Leberkrebs erhöht.

Der Hauptautor der Studie, Charles Brenner, Ph.D., Lehrstuhl für Diabetes und Krebsstoffwechsel der Alfred E. Mann Family Foundation der City of Hope, stellte fest, dass eine Fettlebererkrankung am häufigsten bei Menschen mit Fettleibigkeit auftritt, doch Hunderte Millionen schlanker Menschen leiden unwissentlich auch an dieser Erkrankung, die die Leber darauf programmiert, Fett zu speichern, anstatt Energie zu verbrennen.

Als international anerkannter Biochemiker hat Dr. Brenner Jahrzehnte damit verbracht, Stoffwechselwege zu entdecken und zu bestimmen, wie Störungen im Stoffwechsel Gesundheit und Krankheit beeinflussen. Dr. Brenner war von zwei ungewöhnlichen Tatsachen beeindruckt: (1) Fast alle CD-Patienten sind schlank, haben aber dennoch MASLD (2) Menschen mit CD teilen eine Abneigung gegen Süßigkeiten.

Da Dr. Brenner wusste, dass die Leber den Spiegel des Hormons FGF21 bei verschiedenen metabolischen Stresszuständen erhöht und dass hohe Dosen von FGF21 eine Abneigung gegen Süßigkeiten und Alkohol hervorrufen, stellte er die Hypothese auf, dass spezifischer Stress bei Zöliakie die Fettansammlung in der Leber und die Produktion von FGF21 fördert.

Ähnlich wie die Untersuchung seltener, erblicher Fälle von Brustkrebs bei Männern zur Identifizierung von Schlüsselgenen führte, die häufige Fälle von Brustkrebs bei Frauen auslösen, nutzten wir CD als Modell, um zu verstehen, warum die Leber im mageren Zustand Fett erzeugt und nicht verbrennt. Wir fanden heraus, dass der Schlüssel in der Ansammlung eines kleinen Moleküls namens G3P liegt, das ChREBP aktiviert, ein Protein, das Gene für die Fettsynthese aktiviert.“

Dr. Charles Brenner, Ph.D., Lehrstuhl für Diabetes und Krebsstoffwechsel der Alfred E. Mann Family Foundation der City of Hope

Die Arbeit war überraschend, da G3P bisher nicht als Aktivator von ChREBP identifiziert worden war und die Bedingungen, die FGF21 induzieren, zu denen sowohl eine ketogene Diät (das Fehlen von Kohlenhydraten) als auch der Verzehr einfacher Kohlenhydrate gehören, bisher unbekannt waren.

Basierend auf der Forschung hat der G3P-Mechanismus das Potenzial, die Logik der Fettsynthese in der Leber zu erklären und gleichzeitig zu erklären, wie G3P als Stresssignal zur Aktivierung von FGF21 fungiert.

Die Ergebnisse legen neue therapeutische Ansätze zur Lösung von MASLD nahe. Wenn G3P-ChREBP die Fettsynthese anregt, schaltet es auch die Fettverbrennung auf eine Weise aus, die durch Medikamente gezielt angegriffen werden könnte. Darüber hinaus könnten G3P-basierte Medikamente von Ärzten verschrieben werden, um die Wirkung von FGF21 zu erzielen, nämlich den Appetit auf Süßigkeiten zu zügeln und gleichzeitig die Fettverbrennung anzukurbeln.

Laufende Forschung wird bei der Erforschung dieser Behandlungsmöglichkeiten von entscheidender Bedeutung sein und Hoffnung für Menschen mit Zöliakie, schlanke Menschen mit Fettlebererkrankung und andere geben, bei denen FGF21-basierte Therapeutika beim Abnehmen helfen und/oder eine gesündere Ernährung und einen gesünderen Lebensstil fördern können.

„Unser Hauptziel ist es, unser Verständnis von Stoffwechselstörungen in greifbare Vorteile für Menschen umzuwandeln, die mit diesen miteinander verbundenen Krankheiten konfrontiert sind“, sagte Dr. Brenner. „Indem diese Studie dabei hilft, neue Wege zur Behandlung von Grundursachen aufzudecken, bringt sie uns diesem Ziel einen Schritt näher.“

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