Gestörte Lymphgefäße können zu einer chronischen Abstoßung von Organtransplantaten führen

Trotz der Fortschritte auf dem Gebiet der Organtransplantation bleibt eine langfristige Organabstoßung, die sich ein Jahrzehnt oder länger nach einer Herz- oder Lungentransplantation bemerkbar machen kann, ein häufiges Problem für Patienten. Dieses chronische Organversagen wurde lange Zeit ausschließlich darauf zurückgeführt, dass das Immunsystem des Empfängers das fremde Organ im Laufe der Zeit angreift.

Nun zeigt eine von Forschern der Washington University School of Medicine in St. Louis durchgeführte Studie, dass eine chronische Organabstoßung stattdessen durch die Störung der Lymphgefäße – eines wichtigen Abflusssystems im gesamten Körper – des Spenderorgans und nicht durch einen Angriff des Immunsystems des Patienten ausgelöst werden kann.

Die Studie wurde am 25. Februar veröffentlicht Wissenschaftliche translationale Medizin. Es umfasst Analysen transplantierter menschlicher Organe mit chronischer Abstoßung sowie Mausmodelle von Lungen- und Herztransplantationen.

Die Forschung legt nahe, dass eine gestörte Lymphdrainage, die zum Zeitpunkt der Organentnahme vom Spender beginnt, eine Kette von Ereignissen auslösen kann, die zu einem schädlichen Prozess namens Fibrose führt, bei dem Narbengewebe langsam gesundes Gewebe im transplantierten Organ ersetzt. Die Studie ergab außerdem, dass die Verhinderung der Ansammlung von Zuckermolekülen im transplantierten Organ, die normalerweise über die Lymphgefäße abgeleitet werden, oder die schnellstmögliche Wiederherstellung des Lymphabflusses nach der Transplantation – auch mit Medikamenten, die bereits zur Behandlung anderer Erkrankungen zugelassen sind – die Fibrose verhindern könnte, bevor sie beginnt.

Um eine Abstoßung eines Spenderorgans nach einer Transplantation zu verhindern, ist eine kontinuierliche Immunsuppression erforderlich. Dennoch entwickeln viele Patienten trotzdem eine chronische Organabstoßung, manchmal erst nach vielen relativ gesunden Jahren. Als Reaktion darauf erhöhen Ärzte oft die Immunsuppression, aber dies hat sich als unwirksam erwiesen – eine Beobachtung, die das Fachgebiet lange verwirrt hat, so der leitende Autor Daniel Kreisel, MD, PhD, G. Alexander Patterson, MD/Mid-America Transplant Endowed Distinguished Chair in Lung Transplantation an der WashU Medicine.

„Wir haben keine wirksame Behandlung für chronische Organabstoßung außer einer erneuten Transplantation, für die viele Patienten keinen Anspruch haben“, sagte Kreisel, der auch Professor und stellvertretender Forschungsleiter in der medizinischen Abteilung für Chirurgie der WashU ist. „Wir freuen uns über diese Studie, weil sie eine bisher unbekannte Ursache chronischer Abstoßung aufdeckt, die unabhängig von der Immunantwort gegen fremdes Gewebe ist, und unsere Daten zeigen, dass sie möglicherweise behandelbar ist.“

Anders als beispielsweise Blutgefäße, die nach einer Transplantation wieder verbunden werden müssen, verbinden Chirurgen die Lymphgefäße des Spenderorgans teilweise nicht wieder, da sie mit bloßem Auge selbst unter Vergrößerung nicht sichtbar sind. Außerdem ist bekannt, dass die durchtrennten Lymphgefäße einige Wochen nach einer Transplantation heilen.

„Auch wenn die Gefäße nachwachsen, sehen wir jetzt, dass der zwei- bis dreiwöchige Zeitraum der Störung nach der Transplantation ein kritisches Fenster ist, das zu langfristigen schädlichen Folgen für das Organ führen kann“, sagte Erstautorin Dr. Hailey Shepherd, eine Assistenzärztin in der WashU Medicine-Chirurgie, die die Forschung in Kreisels Labor durchführte. „Aber dieses Zeitfenster bietet auch die Möglichkeit einzugreifen, um die Heilung der Lymphgefäße zu unterstützen und möglicherweise den chronischen Schaden zu verhindern, den wir in diesen abgestoßenen Organen sehen.“

Den Täter aufspüren

Auf der Suche nach Hinweisen auf eine chronische Abstoßung nutzte Shepherd das Biodepot von WashU Medicine mit menschlichen Organproben, die von Patienten mit chronischer Abstoßung gesammelt wurden, die anschließend ein zweites Organ erhielten. Bei der Untersuchung des abgestoßenen Gewebes bemerkte Shepherd ein Muster: Die Bereiche der Fibrose überlappten fast genau mit dem Lymphgefäßsystem. Sie fand Hinweise darauf, dass die Fibrose im menschlichen Gewebe durch eine schädliche Ansammlung eines Zuckermoleküls namens Hyaluronan verursacht wird. Dieses Molekül reichert sich aufgrund der unzureichenden Drainage aufgrund der beschädigten Lymphgefäße im transplantierten Organ an und führt zu der für chronisches Organversagen charakteristischen Fibrose.

In Mausmodellen einer Lungentransplantation identifizierten die Forscher drei mögliche Strategien, um die Lymphgefäße von Hyaluronan zu befreien. Eine Strategie blockierte das Protein, das für die Herstellung von Hyaluronan verantwortlich ist, und trug so dazu bei, dass die Gefäße während der Heilung frei blieben. Eine zweite Strategie stimulierte das Wachstum neuer Lymphgefäße und verbesserte so die Hyaluronan-Drainage durch die Bildung weiterer Gefäße. Und ein dritter Ansatz blockierte das Signal, das bestimmte Zellen anwies, mehr Hyaluronan zu produzieren.

Alle drei Eingriffe stoppten die Ansammlung von Hyaluronan und verhinderten eine chronische Fibrose in der transplantierten Mäuselunge. In vielen Fällen seien die behandelten transplantierten Organe nicht von gesunden Organen zu unterscheiden, so die Forscher.

Kreisel und Shepherd betonten, dass das Team diese Transplantationen bei genetisch identischen Mäusen durchführte, deren Gewebe keine Immunantwort gegeneinander erzeugen konnten. Dies ist ein Beweis dafür, dass die Fibrose unabhängig von der Immunität gegen fremdes Gewebe ist und stattdessen allein durch die mechanische Störung der Lymphgefäße verursacht werden kann. Während sich diese Studie auf transplantierte Lungen und Herzen konzentrierte, erhöht die Tatsache, dass Lymphgefäße allen Organen gemeinsam sind, die Möglichkeit, dass eine blockierte Lymphdrainage ein Faktor für die chronische Abstoßung eines transplantierten Organs sein könnte.

Die Behandlung, die das für die Produktion von Hyaluronan verantwortliche Protein blockiert, heißt 4-Methylumbelliferon (4-MU). Es ist in Europa und Asien zur Behandlung von Gallenstörungen zugelassen, also Erkrankungen, die die Gallenblase betreffen. Den Forschern zufolge weist es ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf und ist daher ein vielversprechender möglicher Weg, diesen Ansatz bei Transplantationspatienten zu evaluieren. Die Strategie zur Steigerung des Lymphgefäßwachstums könnte vor und während der Transplantation lokal auf das Organ angewendet werden, Nebenwirkungen sind jedoch nicht so bekannt. Und die Strategie, die das Signal blockiert, das die Produktion von Hyaluronan auslöst, müsste auf einen bestimmten Zelltyp ausgerichtet sein, was es zu einem schwierigeren Eingriff für Patienten macht.

Neben der Behandlung des Patienten nach der Transplantation könnten diese Strategien auch als Behandlungen für das Organ selbst untersucht werden, wenn es in Lösung gelagert wird und auf die Transplantation wartet. Im Gegensatz zu Immunsuppressiva, die lebenslang eingenommen werden müssen, sollten solche lymphatischen Behandlungen theoretisch nach Wiederherstellung eines gesunden Lymphabflusses beendet werden können.

Kreisel ist ein führender Chirurg-Wissenschaftler und Experte für Lungentransplantationen und insbesondere für das Verständnis von Immunreaktionen nach Lungentransplantationen. Er und Shepherd dankten ihren Kollegen von WashU Medicine für die Bereitstellung des zusätzlichen Fachwissens, das erforderlich war, um alle Teile dieser Entdeckung zusammenzufügen. Co-Autorin Gwendalyn J. Randolph, PhD, Emil R. Unanue-Professorin für Pathologie und Immunologie, ist weltweit führend in der Immunbiologie und Lymphsystemforschung und lieferte Fachwissen zu den lymphatischen Elementen der Studie; und Kory J. Lavine, MD, PhD, Alan A. und Edith L. Wolff Professor für Kardiologie, ist ein führender Herztransplantationskardiologe und Herzimmunologe, der Fachwissen bei der Bewertung der Herztransplantationselemente der Studie einbrachte. Die Studie verwendete fortschrittliche Techniken der Lungen- und Herztransplantation bei Mäusen, von denen viele von Co-Autor Wenjun Li, MD, einem Professor für Chirurgie und Leiter des Kernbereichs Mikrochirurgie, entwickelt oder verfeinert wurden.

WashU Medicine bietet ein außergewöhnliches Umfeld für die Zusammenarbeit – keine dieser Entdeckungen wäre möglich gewesen, wenn einer unserer Kollegen und sein Fachwissen fehlten.“

Hailey Shepherd, MD, Erstautorin

Kreisel fügte hinzu: „Dr. Shepherd hat bei dieser Studie viel Initiative ergriffen und diese Schlüsselpersonen und Analysen zusammengebracht. Unsere Herausforderung besteht nun darin, den besten nächsten Schritt zu definieren, um sie für unsere Patienten in die klinische Umgebung zu bringen.“

Quellen: