Die Entdeckung einzigartiger Gehirnzellen gibt Aufschluss über fortschreitende Multiple Sklerose

Wissenschaftler haben einen ungewöhnlichen Typ von Gehirnzellen identifiziert, der möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der fortschreitenden Multiplen Sklerose (MS) spielt und wahrscheinlich zu der für die Krankheit charakteristischen anhaltenden Entzündung beiträgt.

Die Entdeckung, über die heute in berichtet wurde Neuronist ein bedeutender Schritt zum Verständnis der komplexen Mechanismen, die die Krankheit auslösen, und bietet einen vielversprechenden neuen Weg für die Erforschung wirksamerer Therapien für diese schwächende Erkrankung.

MS ist eine chronische Krankheit, bei der das Immunsystem fälschlicherweise das Gehirn und das Rückenmark angreift und die Kommunikation zwischen Gehirn und Körper stört. Während es bei vielen Menschen zunächst zu Rückfällen und Remissionen kommt, geht ein erheblicher Anteil in eine fortschreitende MS über, eine Phase, die durch einen stetigen Rückgang der neurologischen Funktion mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten gekennzeichnet ist.

Um zu modellieren, was bei der Krankheit passiert, haben Forscher der Universität Cambridge (Großbritannien) und des National Institute on Aging (USA) Hautzellen von Patienten mit fortschreitender MS entnommen und sie in induzierte neurale Stammzellen (iNSCs) umprogrammiert, einen unreifen Zelltyp, der sich in verschiedene Arten von Gehirnzellen teilen und differenzieren kann.

Mit diesem „Krankheit in einer Schüssel“-Ansatz beobachtete das Team, dass eine Untergruppe der kultivierten Gehirnzellen irgendwie in ein früheres Entwicklungsstadium zurückkehrte und sich in einen ungewöhnlichen Zelltyp umwandelte, der als radiale Glia-ähnliche (RG-ähnliche) Zellen bekannt ist. Bemerkenswerterweise waren diese Zellen hochspezifisch und traten in iNSC-Linien, die von Personen mit progressiver MS stammten, im Vergleich zu Kontrollen etwa sechsmal häufiger auf. Daher wurden sie als krankheitsassoziierte RG-ähnliche Zellen (DARGs) bezeichnet.

Diese DARGs weisen charakteristische Merkmale von auf radiale Glia spezialisierten Zellen auf, die während der Gehirnentwicklung als Gerüst dienen und die Fähigkeit besitzen, sich in verschiedene neuronale Zelltypen zu differenzieren. Im Wesentlichen fungieren sie sowohl als strukturelle Unterstützung als auch als grundlegende Bausteine, was sie für die ordnungsgemäße Entwicklung des Gehirns von entscheidender Bedeutung macht. Unerwarteterweise verfallen DARGs nicht nur in einen „Säuglingszustand“, sondern weisen auch typische Merkmale vorzeitiger Alterung oder Seneszenz auf.

Diese neu identifizierten DARGs besitzen ein charakteristisches epigenetisches Profil – Muster chemischer Modifikationen, die die Genaktivität regulieren – obwohl die Faktoren, die diese epigenetische Landschaft beeinflussen, unklar bleiben. Diese Veränderungen tragen zu einer übertriebenen Reaktion auf Interferone bei, den „Alarmsignalen“ des Immunsystems, was möglicherweise zur Erklärung der bei MS beobachteten hohen Entzündungswerte beiträgt.

Fortschreitende MS ist eine wirklich verheerende Erkrankung, und wirksame Behandlungen sind nach wie vor schwer zu finden. Unsere Forschung hat einen bisher unbeachteten zellulären Mechanismus aufgedeckt, der für die chronische Entzündung und Neurodegeneration, die die fortschreitende Phase der Krankheit vorantreibt, von zentraler Bedeutung zu sein scheint.

Was wir im Wesentlichen entdeckt haben, sind Gliazellen, die nicht nur versagen, sondern aktiv Schaden verbreiten. Sie setzen Entzündungssignale frei, die benachbarte Gehirnzellen dazu bringen, vorzeitig zu altern, und so eine toxische Umgebung schaffen, die die Neurodegeneration beschleunigt.“

Professor Stefano Pluschino, Abteilung für klinische Neurowissenschaften, Universität Cambridge, gemeinsamer leitender Autor

Das Team validierte seine Ergebnisse durch Querverweise mit menschlichen Daten von Personen mit progressiver MS. Durch die Analyse von Genexpressionsmustern auf Einzelzellebene – einschließlich neuer Daten zur Untersuchung des räumlichen Kontexts von RNA im postmortalen MS-Hirngewebe – bestätigten sie, dass DARGs speziell in chronisch aktiven Läsionen lokalisiert sind, den Regionen des Gehirns, die den größten Schaden erleiden. Wichtig ist, dass DARGs in der Nähe von entzündlichen Immunzellen gefunden wurden, was ihre Rolle bei der Orchestrierung der schädlichen entzündlichen Umgebung, die für progressive MS charakteristisch ist, unterstützt.

Durch die Isolierung und Untersuchung dieser krankheitsauslösenden Zellen in vitroZiel der Forscher ist es, deren komplexe Wechselwirkungen mit anderen Gehirnzelltypen wie Neuronen und Immunzellen zu erforschen. Dieser Ansatz wird dazu beitragen, den zellulären Crosstalk zu erklären, der zum Fortschreiten der Krankheit bei progressiver MS beiträgt, und tiefere Einblicke in die zugrunde liegenden pathogenen Mechanismen liefern.

Dr. Alexandra Nicaise, Co-Hauptautorin der Studie vom Department of Clinical Neurosciences in Cambridge, fügte hinzu: „Wir arbeiten jetzt daran, die molekulare Maschinerie hinter DARGs zu erforschen und mögliche Behandlungen zu testen. Unser Ziel ist es, Therapien zu entwickeln, die DARG-Dysfunktionen entweder korrigieren oder vollständig beseitigen.“

„Wenn wir Erfolg haben, könnte dies zu den ersten wirklich krankheitsmodifizierenden Therapien für fortschreitende MS führen und Tausenden, die mit dieser schwächenden Erkrankung leben, Hoffnung geben.“

Bisher wurden DARGs nur bei einer Handvoll Krankheiten beobachtet, etwa bei Glioblastomen und zerebralen Kavernomen, Ansammlungen abnormaler Blutgefäße. Dies könnte jedoch daran liegen, dass den Wissenschaftlern bisher die Werkzeuge fehlten, um sie zu finden. Professor Pluchino und Kollegen glauben, dass ihr Ansatz wahrscheinlich zeigen wird, dass DARGs eine wichtige Rolle bei anderen Formen der Neurodegeneration spielen.

Diese Arbeit wurde vom Medical Research Council, dem Wellcome Trust, der National MS Society, FISM – Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, dem European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), dem National Institute on Aging, dem UK Dementia Research Institute, dem Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF, dem UK MS Society Centre of Excellence, dem Bascule Charitable Trust und der Ferblanc Foundation gefördert.

Quellen: