Die Studie untersucht, ob ein bidirektionaler Kausalzusammenhang zwischen MASLD und Sarkopenie besteht

Hintergrund und Ziele

Metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) und Sarkopenie treten häufig gleichzeitig auf, ihr kausaler Zusammenhang und die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch unklar. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob ein bidirektionaler Kausalzusammenhang zwischen MASLD und Sarkopenie besteht, und die molekularen Mediatoren zu identifizieren, die am Leber-Muskel-Crosstalk beteiligt sind.

Methoden

Wir haben die Mendelsche Randomisierung angewendet, um den kausalen Effekt von Sarkopenie-bezogenen Merkmalen auf das MASLD-Risiko zu testen. Um unterschiedliche klinische Merkmale zu erfassen, haben wir komplementäre Mausmodelle etabliert, darunter ernährungsinduzierte und genetische (ob/ob) MASLD-Modelle, ein Stelic-Tiermodell und ein medikamenteninduziertes Muskelatrophiemodell. An Leber und Muskel wurde ein transkriptomisches Multigewebe-Profiling durchgeführt, um veränderte Signalwege aufzudecken.

Ergebnisse

Unsere Mendelsche Randomisierungsanalyse ergänzte frühere genetische Beweise, die MASLD als ursächlichen Faktor für Sarkopenie belegen, und ergab, dass verminderte Muskelmasse und Muskelfunktion zu einem erhöhten MASLD-Risiko beitragen. Bei Mäusen mit MASLD beobachteten wir einen Verlust an Muskelmasse, eine verminderte Kraft und eine ektopische Lipidablagerung in der Skelettmuskulatur. Umgekehrt verschlimmerte Muskelschwund die Lebersteatose, Entzündung und Fibrose bei MASLD-Mäusen. Transkriptionsprofile ergaben, dass Sarkopenie die metabolische Homöostase in der Leber beeinträchtigt, indem sie die Fettsäureaufnahme erhöht und die oxidative Phosphorylierung beeinträchtigt, während MASLD wiederum Muskeldysfunktionen fördert, indem es Entzündungsreaktionen und Stoffwechselstörungen verschlimmert. Wir identifizierten außerdem den CC-Motiv-Chemokinligand 2 als ein Schlüsselmyokin, das MASLD antreibt, und Adrenomedullin als Schlüsselhepatokin, das Sarkopenie auslöst.

Schlussfolgerungen

Durch die Integration von MR-Analyse, komplementären Mausmodellen und Multigewebe-Transkriptomik identifizierten wir CCL2 und ADM als mutmaßliche Mediatoren dieser Kommunikation zwischen Organen. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, MASLD und Sarkopenie als miteinander verbundene Erkrankungen zu betrachten, und dass die gezielte Behandlung der Hepatokin-Myokin-Achse den Teufelskreis durchbrechen kann, der beide Krankheiten aufrechterhält. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die zeitliche Abfolge des Beginns der Sarkopenie und des Fortschreitens der MASLD zu klären und die nachgeschalteten Signalwege, an denen CCL2 und ADM beteiligt sind, weiter aufzuklären.

Quellen: