Forscher identifizieren eine Schlüsselrolle der Laktylierung bei der Aortendissektion

Kürzlich gelang einem Forschungsteam unter der Leitung von Professor Jian-Xun Wang und Professor Tao Yu von der Universität Qingdao ein bedeutender Durchbruch beim Verständnis der Rolle der Laktylierungsmodifikation bei der Aortendissektion (AD). Ihre Studie ergab, dass die Laktylierung der mitochondrialen ATP-Synthase-Untereinheit Alpha (ATP5F1A) an der K531-Stelle die Entwicklung und das Fortschreiten von AD fördert, indem sie die Mitochondrienfunktion beeinträchtigt und einen phänotypischen Wechsel in vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) induziert. Die entsprechenden Ergebnisse wurden offiziell veröffentlicht.

Hintergrund

Die Aortendissektion (AD) ist ein lebensbedrohlicher kardiovaskulärer Notfall, der durch einen schnellen Beginn und ein schnelles Fortschreiten mit begrenzten klinischen Interventionsmöglichkeiten gekennzeichnet ist. Kürzlich wurde festgestellt, dass Laktat, ein glykolytischer Metabolit, die Genexpression und Zellfunktionen über eine „Laktylierungs“-Modifikation bei verschiedenen Krankheiten wie Krebs und Entzündungen reguliert. Die Laktylierung ist eine neuartige posttranslationale Modifikation, bei der Laktat eine Lactylgruppe an Histon- und Nicht-Histon-Proteine ​​spendet und so deren Stabilität und Funktion beeinflusst. Obwohl die Laktatspiegel bei AD-Patienten deutlich erhöht sind und mit einer schlechten Prognose einhergehen, müssen die Beteiligung der Laktylierungsmodifikation an der AD-Pathogenese und ihre spezifischen Mechanismen weiter untersucht werden.

Ergebnisse

Mithilfe einer Modifikations-Omics-Analyse identifizierte diese Studie weit verbreitete Laktylierungsmodifikationen in AD-Geweben mit einer signifikanten Anreicherung des ATPase-Aktivitätswegs. Bemerkenswerterweise waren die Laktylierungsniveaus an der K531-Stelle der ATP-Synthase-Untereinheit Alpha (ATP5F1A) deutlich erhöht, und diese Modifikation wurde durch die mitochondriale Deacetylase Sirtuin 3 (Sirt3) reguliert.

Funktionelle Experimente zeigten, dass die Laktylierung von ATP5F1A an K531 die ATP-Synthase-Aktivität verringert, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erhöht und mitochondriale morphologische Anomalien induziert. Diese Veränderungen fördern folglich den Übergang menschlicher glatter Gefäßmuskelzellen der Aorta (HAVSMCs) zu einem synthetischen Phänotyp und verstärken die Expression und Sekretion von Matrixmetalloproteinasen (MMP-2 und MMP-9).

In-vivo-Experimente zeigten, dass die pharmakologische Hemmung der Laktylierung (z. B. unter Verwendung des LDHA-Inhibitors FX-11) oder die Konstruktion von K531R-Mutantenmäusen die Inzidenz und Mortalität von AD signifikant reduzierte und den Abbau elastischer Fasern und die fibrotische Ablagerung im Gefäß linderte.

Zukunftsperspektiven

Diese Studie zeigt die entscheidende Rolle der Laktylierungsmodifikation bei der Aortendissektion. Insbesondere beeinträchtigt die Sirt3-regulierte Laktylierung von ATP5F1A in Mitochondrien die ATPase-Funktion, was zu Mitochondrienschäden, Brüchen, Funktionsstörungen, verringerter ATP-Produktion und erhöhter ROS-Erzeugung führt. Letztendlich erhöht dieser Prozess den Anteil synthetischer VSMCs und die Sekretion von MMPs, wodurch die Aortendissektion verschlimmert wird. Diese Erkenntnisse eröffnen nicht nur eine neue Perspektive auf die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit, sondern bieten auch eine theoretische Grundlage für die Entwicklung gezielter Therapiestrategien gegen Laktylierungsmodifikationen.

Quellen: