Genomlandschaft und klinisch-pathologische Bedeutung des POLE-mutierten kolorektalen Karzinoms

Hintergrund und Ziele

Katalytische Untereinheit A der DNA-Polymerase Epsilon (POLE)-Gen spielt eine entscheidende Rolle bei der DNA-Reparatur und der chromosomalen Replikation. Mutationen in der POLE Gen wurden mit Krebs in Verbindung gebracht, insbesondere mit dem kolorektalen Karzinom (CRC). Über die genomische Landschaft und die pathologische Bedeutung des POLE-mutierten CRC wird jedoch weiterhin nicht ausreichend berichtet. Ziel dieser Studie war es, die klinisch-pathologischen Merkmale und die genomische Landschaft der CRC-Beherbergung zu charakterisieren POLE Mutationen und um die Auswirkungen gleichzeitig auftretender genetischer Veränderungen zu untersuchen.

Methoden

Wir identifizierten 34 CRC-Fälle mit POLE Mutationen aus der Datenbank unserer Institution unter Verwendung der Next-Gen-Sequenzierungs-Gen-Panels, einschließlich des 161-Gen-Panels für die Fälle von 2016–2021 und des 505-Gen-Panels für die Fälle von 2022–2023. Wir haben klinisch-pathologische Daten (Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation und Einstufung) gesammelt und eine umfassende Next-Generation-Sequenzierung durchgeführt. Die Überlebensergebnisse wurden durch Durchsicht der Krankenakten der Patienten zum Zeitpunkt der Datenerfassung bewertet, wobei der Überlebensstatus auf der Grundlage der aktuellsten verfügbaren klinischen Nachuntersuchungen mit dem Gesamtüberleben als primärem Endpunkt und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten bestimmt wurde. Statistische Analysen, einschließlich Chi-Quadrat-Tests und CoMutation-Plots, wurden mit Python durchgeführt.

Ergebnisse

Die eingeschlossenen 34 Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 60,5 Jahren (Bereich: 37–84); Tumoren befanden sich im Dickdarm (26 Fälle, 77 %) und im Rektum (8 Fälle, 23 %), mit einer Fehlpaarungsreparaturdefektrate von 29 %. Dies ergab eine Next-Generation-Sequenzierungsanalyse eines 505-Gen-Panels POLE Bei den Mutationen handelte es sich überwiegend um Missense-Mutationen (89 %). Die Mutationen waren auf verschiedene Domänen verteilt: 11,4 % in der Exonuklease-Domäne, 25,7 % in der katalytischen Domäne, 20 % in einer unbekannten funktionellen Domäne und 42,9 % in einer nicht-funktionalen Domäne. Die durchschnittliche Anzahl genomischer Mutationen pro Fall betrug 12,1 ± 12,3. Die CoMutation-Analyse identifizierte zwei Untergruppen: hohe genomische Mutationen (> 5 Mutationen, Bereich 6–60 Mutationen, n = 22) und niedrige Mutationen (. Bemerkenswerterweise traten TP53-Mutationen in 55 % der Fälle auf und Defekte in doppelsträngigen DNA-Reparaturproteinen traten in 47 % der Fälle auf. POLE mutiertes CRC mit gleichzeitig auftretenden DNA-Reparaturmutationen zeigte eine signifikant höhere Gesamtzahl genomischer Mutationen (19,9 ± 14,4, Bereich 7–60 Mutationen; Chi-Quadrat = 5,1, P-Wert = 0,02). Obwohl ein Überlebensvergleich zwischen TP53-Wildtyp- und TP53-Mutanten-Untergruppen von POLE-mutiertes CRC ist statistisch nicht signifikant (p = 0,37), es zeigte einen Trend zu einem besseren Überleben in der TP53-Wildtyp-Gruppe.

Schlussfolgerungen

POLE Das mutierte Adenokarzinom stellt eine eigenständige molekulare und klinisch-pathologische Einheit mit zwei Untergruppen dar. Eine Untergruppe ist durch traditionelle kolorektale Karzinom-Treibermutationen und sekundäre Mutationen gekennzeichnet POLE Mutationen mit Ergebnissen, die ein eher traditionelles kolorektales Karzinom widerspiegeln, und die andere wird durch verursacht POLE Mutationen mit einem entsprechenden Ultramutanten-Phänotyp und besseren Ergebnissen. Weitere Studien dieser beiden Untergruppen könnten eine verbesserte Prognose für Patienten mit ermöglichen POLE mutiertes kolorektales Karzinom und kann den Einsatz einer Immuntherapie bei Fahrern unterstützen POLE Mutationen. Darüber hinaus legen diese Daten nahe, dass die Klassifizierung von POLE Das mutierte kolorektale Karzinom ist unvollständig und erfordert weitere Untersuchungen, um die Auswirkungen vollständig zu verstehen POLE Mutationen.

Quellen: