Neuer Weg gefunden, der Leberstau mit Fibrose und Krebs verbindet

Forscher der Universität Osaka haben herausgefunden, dass chronischer Leberstau über einen spezifischen Signalweg in den sinusoidalen Endothelzellen der Leber – Schlüsselzellen, die die winzigen Blutgefäße der Leber auskleiden – mit schweren Lebererkrankungen verbunden ist.

Der langfristige Blutstau in der Leber, bekannt als chronischer Leberstau, kann zu einer Reihe von Krankheiten führen, von denen einige tödlich verlaufen. Es bleibt jedoch unklar, wie eine Leberstauung diese Krankheiten verursacht, was es schwierig macht, den besten Behandlungsweg vorzuschlagen.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in GastroenterologieJapanische Forscher haben einen molekularen Weg identifiziert, der Leberstau mit Leberfibrose, portaler Hypertonie und Lebertumorentstehung verbindet. Dieser Befund hat wichtige Implikationen für mögliche Therapien.

Eine chronische Stauung der Leber wird auch als kongestive Hepatopathie bezeichnet und führt häufig zu Leberfibrose, schließlich zu Leberzirrhose und sogar zu Krebs. Obwohl diese Zusammenhänge in der Literatur seit langem bekannt sind, sind die spezifischen molekularen Mechanismen, die eine Leberstauung mit einer Leberfibrose verbinden, noch relativ unbekannt.

Um dies zu ändern, beschlossen Forscher der Universität Osaka, diese Mechanismen zu untersuchen, um nach potenziellen therapeutischen Zielen zu suchen, die verhindern könnten, dass sich eine Leberstauung zu schwereren Krankheiten entwickelt.

Wir haben uns auf eine Art von Leberzellen konzentriert, die Lebersinus-Endothelzellen (LSECs) genannt werden. Sie bilden die innere Auskleidung der winzigen Blutgefäße in der Leber und werden direkt beeinträchtigt, wenn der Blutfluss blockiert oder verlangsamt wird, beispielsweise bei einer Leberstauung. Wir verwendeten hochmoderne Techniken – Einzelzell- und räumliche Transkriptomik, die es uns ermöglichen, die Genaktivität in einzelnen Zellen und deren Lage im Gewebe zu analysieren –, um Leberproben aus einem Mausmodell der Stauung und von Patienten mit Erkrankungen wie der Fontan-assoziierten Lebererkrankung zu untersuchen. Dies hat uns geholfen herauszufinden, wie eine Leberstauung Veränderungen auf molekularer Ebene auslöst.“

Seiya Kato, Hauptautorin

Diese Analysen zeigten eine erhöhte Aktivität von zwei Schlüsselmolekülen, die an der Zellsignalisierung in LSECs beteiligt sind: Yes-assoziiertes Protein (YAP) und Bindegewebswachstumsfaktor (CTGF). Interessanterweise wurde auch im Mausmodell der Leberstauung eine Aktivierung des Integrinwegs beobachtet. Mithilfe von im Labor gezüchteten LSECs konnte das Forscherteam nachweisen, dass ein erhöhter hydrostatischer Druck (wie er bei chronischer Leberstauung auftritt) YAP durch Integrin αV aktiviert und dadurch CTGF hochreguliert. Das Team zeigte außerdem, dass die Hemmung von Integrin αV oder das Ausschalten von CTGF in LSECs zu verbesserten Ergebnissen im Mausmodell der Leberstauung führt.

Wie lassen sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen? In Einzelzell- und räumlichen Transkriptomanalysen von Leberproben von Patienten mit chronischer Leberstauung fanden die Forscher das gleiche Muster, das sie auch bei Mäusen beobachtet hatten. YAP wurde in LSECs aktiviert, was zu erhöhten CTGF-Spiegeln führte, und es wird angenommen, dass diese Veränderungen zum Fortschreiten der Krankheit beitragen.

„Insgesamt haben wir herausgefunden, dass ein Signalweg – der Integrin-αV-YAP-CTGF-Weg – in spezialisierten Blutgefäßzellen der Leber offenbar eine Verbindung zwischen Leberstau und Fibrose herstellt“, erklärt Hayato Hikita, leitender Autor der Studie. „Dieser neu identifizierte Weg könnte eine neue Richtung für die Behandlung bieten.“

Angesichts der Tatsache, dass eine chronische Stauung der Leber schließlich zu schwerwiegenden Erkrankungen wie Leberfibrose, portaler Hypertonie und Leberkrebs führen kann, könnten diese Erkenntnisse weitreichende klinische Vorteile haben. Wichtig ist, dass bei Menschen mit angeborenen Herzfehlern, die sich dem Fontan-Eingriff unterzogen haben, eine Leberstauung auftritt, wodurch sie dem Risiko einer Leberstauung ausgesetzt sind. Darüber hinaus tritt der erhöhte Druck in den winzigen Blutgefäßen der Leber, der bei einer chronischen Leberstauung auftritt, auch bei einer Leberzirrhose auf. Dies bedeutet, dass die Erkenntnisse dieser Studie dazu beitragen könnten, die Entwicklung neuer Behandlungen nicht nur für Patienten mit einer durch Stauung verursachten Lebererkrankung zu unterstützen, sondern auch für Patienten mit Leberzirrhose, die durch andere Erkrankungen verursacht wird.

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