FDA-zugelassenes Antikonvulsivum könnte im Kampf gegen Alzheimer helfen.

Während Ärzte und Wissenschaftler schon lange wissen, dass die Alzheimer-Krankheit mit dem Aufbau von toxischen Proteinfragmenten im Gehirn zusammenhängt, hatten sie Schwierigkeiten zu verstehen, wie diese schädlichen Fragmente produziert werden.

Jetzt haben Wissenschaftler der Northwestern University in einer neuen Studie festgestellt, wann und wo toxische Proteine im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammeln – und sie haben ein jahrzehntealtes, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenes Medikament entdeckt, das den Ansammlungsprozess sogar verhindern kann, bevor er beginnt.

Durch die Untersuchung von Tiermodellen, menschlichen Neuronen und Hirngewebe von Hochrisikopatienten entdeckte das Team, dass ein besonders toxisches Proteinfragment, genannt Amyloid-beta 42, in den synaptischen Vesikeln der Neuronen ansammelt – den kleinen Paketen, die Neuronen verwenden, um Signale zu senden. Doch als die Wissenschaftler Levetiracetam (ein kostengünstiges, jahrzehntelanges Antiepileptikum) den Tieren und menschlichen Neuronen verabreichten, verhinderte das Medikament, dass Neuronen Amyloid-beta 42 produzierten.

„Während viele der derzeit auf dem Markt befindlichen Alzheimer-Medikamente, wie Lecanemab und Donanemab, genehmigt sind, um bestehende Amyloid-Plaques abzubauen, haben wir diesen Mechanismus identifiziert, der die Produktion der Amyloid-beta 42-Peptide und Amyloid-Plaques verhindert. Unsere neuen Ergebnisse haben neue biologische Erkenntnisse ergeben und gleichzeitig Türen für neue Medikamentenziele geöffnet.“

Jeffrey Savas, Hauptautor, außerordentlicher Professor für Verhaltensneurologie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine

Die Studie wird am 11. Februar in Science Translational Medicine veröffentlicht.

Einführung des Antiepileptikums in den Kampf gegen Alzheimer

Im Mittelpunkt der neuen Entdeckung steht das amyloid-vorläuferprotein (APP), ein Protein, das wichtige Rollen in der Gehirnentwicklung und der synaptischen Bildung spielt. Eine abnormale Verarbeitung von APP kann zur Produktion von Amyloid-beta-Peptiden führen, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Alzheimer spielen. Die Wissenschaftler von Northwestern fanden heraus, dass auch die Art und Weise, wie APP transportiert wird, beeinflusst, ob ein Neuron Amyloid-beta 42 bildet.

Während des Zyklus der synaptischen Vesikel – einem grundlegenden Prozess, der jeder Gedanken, Bewegung, Erinnerung oder Empfindung zugrunde liegt – bindet Levetiracetam an ein Protein namens SV2A. Diese Interaktion verlangsamt einen Schritt, in dem Neuronen Komponenten von synaptischen Vesikeln von der Zelloberfläche recyceln. Durch das Anhalten dieses Recyclingprozesses kann APP länger auf der Zelloberfläche verbleiben und wird von dem Weg abgelenkt, der toxische Amyloid-beta 42-Proteine produziert.

„In unseren 30ern, 40ern und 50ern sind unsere Gehirne im Allgemeinen in der Lage, Proteine von schädlichen Wegen abzulenken“, sagte Savas. „Mit zunehmendem Alter nimmt diese schützende Fähigkeit allmählich ab. Das ist keine Aussage über eine Krankheit; das ist einfach ein Teil des Älterwerdens. Aber in Gehirnen, die Alzheimer entwickeln, gehen zu viele Neuronen verloren, und dann kommt es zur Produktion von Amyloid-beta 42. Und dann sind da noch Tau (oder ‚Verwicklungen‘), dann sind da tote Zellen, dann Demenz, dann Neuroinflammation – und dann ist es zu spät.“

Medikament müsste ’sehr, sehr früh‘ eingenommen werden

Um die Symptome von Alzheimer effektiv zu verhindern, müssten Hochrisikopatienten Levetiracetam „sehr, sehr früh“ einnehmen, sagte Savas, möglicherweise bis zu 20 Jahre bevor der neue, von der FDA zugelassene Alzheimer-Test selbst leicht erhöhte Werte von Amyloid-beta 42 erfassen würde.

„Sie könnten dies nicht einnehmen, wenn Sie bereits Demenz haben, da das Gehirn bereits eine Reihe von irreversiblen Veränderungen und einen erheblichen Zellverlust durchgemacht hat“, sagte Savas.

Aus diesem Grund sagte Savas, dass er und sein Team möglicherweise versuchen würden, Patientengruppen mit genetischen Formen von Alzheimer zu identifizieren, wozu auch Patienten mit Down-Syndrom gehören. Obwohl diese Patienten etwas selten sind, sind sie die Schlüsselgruppe, die von diesen Entdeckungen profitieren könnte.

Analyse bestehender klinischer Daten

Vor dem Hintergrund, dass es sich um ein von der FDA genehmigtes und weit verbreitetes Medikament handelt, nutzte das Team bestehende klinische Daten, um zu untersuchen, ob Alzheimer-Patienten, die Levetiracetam einnahmen, eine verlangsamte kognitive Abnahme erlebten. Sie erhielten klinische Daten vom National Alzheimer’s Coordinating Center und führten eine korrelative Analyse durch. Dabei stellte sich heraus, dass Alzheimer-Patienten, die Levetiracetam einnahmen, mit einer signifikanten Verzögerung vom Zeitpunkt der Diagnose der kognitiven Abnahme bis zum Tod in Verbindung standen, im Vergleich zu denen, die Lorazepam oder keine/andere Antiepileptika einnahmen.

„Obwohl die Größe der Veränderung gering war (im Bereich von mehreren Jahren), unterstützt diese Analyse die positive Wirkung von Levetiracetam, um die Progression der Alzheimer-Pathologie zu verlangsamen“, sagte Savas.

Studie untersuchte auch Gehirne von Patienten mit Down-Syndrom

Zusätzlich zur Verwendung genetisch veränderter Mausmodelle und kultivierter menschlicher Neuronen untersuchten die Wissenschaftler auch menschliches Hirngewebe von verstorbenen Patienten mit Down-Syndrom, die in ihren 20ern oder 30ern durch Autounfälle oder andere Ereignisse starben. Mehr als 95 % der Patienten mit Down-Syndrom werden bis etwa 40 Jahren eine frühe und aggressive Form von Alzheimer entwickeln, sagte Savas, da das APP-Gen mit dem Chromosom verknüpft ist, das in ihrem Genom dreifach vorhanden ist.

„Indem wir Gehirne von Down-Syndrom-Patienten von Personen erhalten, die in ihren 20ern oder 30ern starben, wissen wir, dass sie schließlich Alzheimer entwickelt hätten. Das gibt uns die Möglichkeit, die ganz frühen Veränderungen im menschlichen Gehirn zu studieren“, sagte Savas.

Die Studie fand heraus, dass diese Gehirne die gleiche Ansammlung von prä-synaptischen Proteinen aufwiesen, die das Labor von Savas in einem vorherigen Beitrag in genetisch veränderten Mausmodellen gefunden hatte.

„Das ist das, was wir und andere als die paradoxe Phase der Alzheimer-Krankheit bezeichnen, nämlich dass, bevor Synapsen verloren gehen und Demenz auftritt, als erstes die prä-synaptischen Proteine akkumulieren“, sagte Savas. „Es ist also denkbar, dass, wenn man diesen Patienten in ihren Teenagerjahren Levetiracetam geben würde, es tatsächlich einen präventiven therapeutischen Nutzen haben könnte.“

Savas sagte, Levetiracetam sei „nicht perfekt“ und wies darauf hin, dass das Medikament im Körper sehr schnell abgebaut wird. Er und andere arbeiten daran, eine bessere Version von Levetiracetam zu entwickeln, die länger im Körper bleibt und besser den Mechanismus anvisiert, der die Produktion der Plaques verhindert.

Die Studie trägt den Titel „Levetiracetam verhindert die Aβ-Produktion durch SV2a-abhängige Modulation der APP-Verarbeitung in Alzheimer-Modellen“.

Weitere Autoren der Northwestern-Studie sind Nalini R. Rao, Ivan Santiago-Marrero, Olivia DeGulis, Toshihiro Nomura, Kritika Goyal, SeungEun Lee, Timothy J. Hark, Justin C. Dynes, Emily X. Dexter, Arun Upadhyay, Robert Vassar und Anis Contractor.

Quellen: