Maschinenlernen verbessert die vorhersage der Humanzentrierten Arzneimitteltoxizität.

Einführung in die Forschung zur Medikamentensicherheit

In Großbritannien gab es einen Fall, bei dem TGN1412, eine in Entwicklung befindliche Immuntherapie, binnen Stunden nach Verabreichung an Menschen einen Zytokinsturm auslöste, was zu einem Multiorganversagen führte. Ein weiteres Beispiel ist Aptiganel, ein Kandidat für ein Schlaganfallmedikament, der bei Tieren sehr effektiv war, aber aufgrund von Nebenwirkungen wie Halluzinationen und Sedierung bei Menschen eingestellt wurde. Dies zeigt, dass Medikamente, die in vorklinischen Tests als sicher gelten, in klinischen Studien am Menschen tödlich sein können. Eine technologiegestützte Methode, die auf maschinellem Lernen basiert, wurde entwickelt, um solche Unterschiede zu erkennen und potenziell gefährliche Medikamente bereits vor klinischen Studien zu identifizieren.

Die Forschungsteams und ihre Arbeitsweise

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Sanguk Kim der Abteilung für Lebenswissenschaften und der Graduiertenschule für künstliche Intelligenz an der POSTECH hat eine Technologie entwickelt, die maschinelles Lernen einsetzt, um die Nebenwirkungen von Medikamenten bei Menschen vorherzusagen. Diese Studie wurde kürzlich in der internationalen medizinischen Zeitschrift eBioMedicine veröffentlicht.

Was sind vorklinische Tests?

Vorklinische Tests sind die ersten Tests, die an Tieren durchgeführt werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines Medikaments zu überprüfen, bevor es an Menschen getestet wird. Manchmal zeigen Medikamente, die in diesen Tests gut abschneiden, bei Menschen unerwartete toxische Wirkungen.

Der Einfluss biologischer Unterschiede

In der Entwicklung neuer Medikamente kommt es häufig zu unerwarteter Toxizität beim Menschen, wenn die Medikamente in vorklinischen Studien als sicher galten. Dies liegt an biologischen Unterschieden zwischen Menschen und Tieren. Ein Beispiel: Schokolade ist für Menschen normalerweise harmlos, aber für Hunde giftig. Ein Medikament, das bei Mäusen sicher ist, muss also nicht auch für Menschen sicher sein. Diese „übergreifenden Artenunterschiede“ sind ein Hauptgrund für das Scheitern neuer Medikamentenentwicklungen.

Das Forschungsteam konzentrierte sich auf den „Genotyp-Phänotyp-Unterschied (GPD)“, die biologischen Unterschiede zwischen Zellen, Mäusen und Menschen. Sie analysierten, wie Gene, die von Medikamenten angegriffen werden, sich in Menschen und vorklinischen Modellen unterschiedlich verhalten.

Ergebnisse der Studie

Die Validierung, die auf Daten von 434 gefährlichen Medikamenten und 790 zugelassenen Medikamenten basierte, zeigte, dass die GPD-Eigenschaften signifikant mit dem Versagen von Medikamenten aufgrund von Toxizität beim Menschen verbunden waren. Die Vorhersagekraft wurde erheblich verbessert, nachdem das Modell entwickelt wurde, wobei sich die Genauigkeit (AUPRC1) von 0,35 auf 0,63 und die Flächenannahme (AUROC2) von 0,50 auf 0,75 erhöhte. Das entwickelte KI-Modell zeigte eine überlegene Vorhersageleistung im Vergleich zu bestehenden Modellen.

Chronologische Validierung

Das Modell erwies sich ebenfalls als praktisch für die „chronologische Validierung“, die Warnungen an Benutzer zu Medikamenten gibt, die aufgrund von Toxizität vom Markt genommen werden könnten. Nach dem Training des Vorhersagemodells nur mit Medikamentendaten bis 1991 sagte es korrekt Medikamente voraus, von denen man erwartete, dass sie nach 1991 vom Markt genommen werden, mit einer Genauigkeit von 95 %.

Bedeutung der Studie

Die Bedeutung dieser Studie liegt darin, dass sie die „Übersetzungslücke“ zwischen vorklinischen und klinischen Studien überbrückt, indem sie biologische Unterschiede in Zellen, vorklinischen Tiermodellen und Menschen quantifiziert. Pharmaunternehmen können die Entwicklungskosten und -zeiten reduzieren, indem sie hohes Risiko tragende Kandidaten vor klinischen Studien aussondern, was auch die Patientensicherheit verbessert. Die Effektivität des Modells wird voraussichtlich steigen, wenn weitere relevante Daten und Annotationen gesammelt werden.

Dies ist der erste Versuch, Unterschiede in der Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp zur Vorhersage von Medikamenten-Toxizität zu integrieren. Unser Rahmen ermöglicht die frühzeitige Identifizierung von hochriskanten Medikamenten in der klinischen Entwicklung. Dieser Ansatz bietet vielversprechende Möglichkeiten zur Senkung der Entwicklungskosten, zur Erhöhung der Patientensicherheit und zur Steigerung der Erfolgsquote bei therapeutischen Zulassungen. Die Co-Erstautoren Dr. Min-hyuk Park und Herr Woomin Song erklärten: „Das menschenzentrierte Toxizitätsvorhersagemodell wird ein sehr praktisches Werkzeug in der neuen Medikamentenentwicklung sein. Wir erwarten, dass Pharmaunternehmen hochriskante Medikamente bereits in der vorklinischen Phase aussortieren können, was die Entwicklungseffizienz verbessert.“

Professor Sanguk Kim, Abteilung für Lebenswissenschaften und Graduiertenschule für künstliche Intelligenz an der POSTECH

Diese Forschung wurde von der National Research Foundation (NRF) unterstützt, die von der koreanischen Regierung (MSIT), dem Medical Device Innovation Center und dem Programm zur Entwicklung von Humanressourcen in der synthetischen Biologie finanziert wird.

Quellen: