Wie COVID-mRNA-Impfstoffe Krebsbehandlungen möglicherweise effektiver machen können

Eine neue Studie zeigt, dass SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffe die Immun-Checkpoint-Therapie bei Lungen- und Hautkrebs verstärken können, indem sie einen starken durch Interferon getriebenen Immunangriff auslösen, der resistente Tumoren in bereit für Immuntherapie gemachte Ziele verwandelt.

In einer aktuellen Studie in der Zeitschrift Nature untersuchten die Forscher, ob SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffe Tumoren bei Patienten mit Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) für Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) empfindlicher machen könnten. Die Studie nutzte mehrere umfangreiche Datensätze von Menschen und fand heraus, dass die COVID-19-Impfung innerhalb von 100 Tagen nach Beginn der ICI-Behandlung mit einer verbesserten Überlebensrate in retrospektiven Kohorten von Melanom- und NSCLC-Patienten verbunden war.

Besonders auffällig war, dass vorklinische Modelle zeigten, dass der Impfstoff einen massiven Anstieg von Typ-I-Interferon auslöst. Dies hat antitumorale Effekte, die von Signalen über den Typ-I-Interferon-Rezeptor (IFNAR1) abhängen, ein Mechanismus, der die T-Zellen des Körpers darauf vorbereitet, Krebszellen anzugreifen. Diese interferongetriebene Reaktion förderte auch die Epitope-Spreading, bei der aktivierte T-Zellen mehrere Tumorantigene erkennen, und führte dazu, dass Tumoren PD-L1 als Abwehrmechanismus hochregulierten, was sie neu anfällig für ICI-Therapien machte. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass allgemein verfügbare, „fertige“ mRNA-Impfstoffe eine praktikable, hypothesengenerierende Strategie zur Verbesserung der ICI-Ansprechen darstellen könnten, vorbehaltlich weiterer klinischer Validierung.

Hintergrund

Immune-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) sind revolutionäre Anti-Krebs-Interventionen, die das Immunsystem des Körpers mobilisieren, um Tumoren zu bekämpfen. Diese Elemente blockieren Checkpoint-Proteine, die wie Ausschalter funktionieren und verhindern, dass das Immunsystem gesunde Zellen angreift. Durch die Blockierung dieser Checkpoints ermöglichen ICIs den Immunzellen (z.B. T-Zellen), Krebszellen effektiver zu erkennen und zu eliminieren. Leider sind ICIs zwar sehr effektiv bei der Verbesserung von Krebsoutcomes und Überlebensraten, dies funktioniert jedoch nur für einen Bruchteil der Patienten.

Für die meisten anderen Patienten deutet die Forschung darauf hin, dass das Immunsystem den Tumor nicht als Bedrohung erkennt, was als „immunologisch kalte“ Tumoren bezeichnet wird. Diese Tumoren besitzen nicht die vorab vorhandenen T-Zellen, die ICIs benötigen, um aktiv zu werden, wodurch die Therapie ineffektiv bleibt.

Um diese kalten Tumoren anzugehen, haben Forscher personalisierte mRNA-Krebsimpfstoffe entwickelt und in Pilotstudien getestet, um sie „aufzuwärmen“, indem sie T-Zellen beibringen, sie zu finden. Obwohl diese Ansätze vielversprechend sind, sind ihre Herstellungsprozesse komplex, teuer und zeitaufwendig, was die Notwendigkeit von leichter zugänglichen, kostengünstigen „fertigen“ Alternativen deutlich macht.

Über die Studie

Die vorliegende Studie spricht dieses dringende Bedürfnis an und unterstützt zukünftige Krebstherapien, indem sie einen mehrgleisigen Ansatz verfolgt, der Daten von menschlichen Patienten, vorklinische Tiermodelle und eine Studie mit gesunden Freiwilligen kombiniert, um zu untersuchen, ob COVID-19-Impfstoffe die Wirkung personalisierter mRNA-Krebsimpfstoffe wiederholen könnten, indem sie kalte Tumoren aufheizen.

Die Studie analysierte zunächst Patientendaten vom MD Anderson Cancer Center der Universität Texas und identifizierte Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und metastasiertem Melanom, die mit ICIs behandelt wurden. Die Ergebnisse der ICI-behandelten Patienten wurden bewertet, um aufzuklären, ob die Ergebnisse derjenigen, die innerhalb von 100 Tagen nach Beginn ihrer ICI-Behandlung einen mRNA COVID-19-Impfstoff erhalten hatten (n = 180 NSCLC-Patienten und 43 Melanom-Patienten), sich von denen unterschieden (n = 704 NSCLC-Patienten und 167 Melanom-Patienten), um den Unterschied in der Gesamtüberlebensrate (OS) zwischen beiden Behandlungen zu evaluieren.

Die Studie verwendete dann vorklinische Tiermodelle bekannter „kalter“ Tumoren (Melanome und Lungenkrebs), um die Mechanismen zu klären, die COVID-19-Impfstoffen ihre Fähigkeit geben, kalte Tumoren zu heizen. Speziell wurden Mäuse mit einer laborgemachten Version des Pfizer-Impfstoffs (Spike RNA-LNPs), einem ICI (anti-PD-1) oder einer Kombination aus beidem behandelt. Blockierende Antikörper, die auf IFNAR1 (den Typ-I-Interferon-Rezeptor) abzielen, aber nicht auf den IL-1R, wurden verwendet, um den Immunweg aufzudecken, der für die synergetische Reaktion verantwortlich ist.

Schließlich führte die Studie eine mechanistische Untersuchung am Menschen durch, bei der Blutproben von gesunden Freiwilligen (5 erhielten Moderna, 11 erhielten Pfizer) zu mehreren Zeitpunkten vor und nach der Impfung mittels hochsensitiver Tests auf Änderungen in über 250 immunbezogenen Zytokinen analysiert wurden. Obwohl diese Analyse aufgrund der kleinen Kohortengröße explorativ war, zeigte die Analyse eine dosisabhängige Interferon-Antwort, wobei die höhere mRNA-Dosis von Moderna ein etwas stärkeres IFN-α-Signal erzeugte.

Studienergebnisse

Die Studie ergab, dass die COVID-19-Impfung die Patientenergebnisse erheblich verbesserte. In der NSCLC-Kohorte hatten Patienten, die innerhalb von 100 Tagen nach der ICI-Behandlung geimpft wurden, eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 55,7 % im Vergleich zu 30,8 % in der ungeimpften Gruppe. Dies entspricht einem Rückgang des Krebssterberisikos um 49 % (adjustierte hazard ratio [HR] = 0,51, p < 0,0001).

Ermutigend war, dass die COVID-19-Impfung bei Patienten mit metastasiertem Melanom größere Vorteile zeigte, wobei die geimpfte Gruppe eine dreijährige Gesamtüberlebensrate von 67,6 % im Vergleich zu 44,1 % in der ungeimpften Gruppe aufwies (HR = 0,37, p = 0,0048). Diese Gruppe zeigte auch eine signifikante Verbesserung der progressionsfreien Überlebensrate (HR = 0,63, p = 0,0383).

Wichtig ist, dass kein vergleichbarer Überlebensvorteil bei Influenza- oder Pneumokokken-Impfstoffen beobachtet wurde und die Assoziation nach der Korrektur für den „immortal-time bias“ und das Matching nach Propensitätswerten bestehen blieb. Besonders bemerkenswert ist, dass der Vorteil auch auf PD-L1-niedrig oder „kalte“ NSCLC-Tumoren ausgedehnt wurde, die typischerweise schlecht auf ICI-Therapien ansprechen, was darauf hindeutet, dass der Impfstoff helfen könnte, die angeborene Resistenz zu überwinden.

Ergebnisse aus den Mechanismusstudien zeigten, dass COVID-19-Impfstoffe einen massiven, virämieähnlichen Anstieg von Typ-I-Interferonen auslösen. Analysen der immunbezogenen Zytokine ergaben, dass IFN-α das am stärksten hochregulierte Zytokin war, das innerhalb von nur 24 Stunden nach der Impfung um das 280-fache anstieg. Dieser Interferonanstieg aktiviert das angeborene Immunsystem des Körpers, indem er T-Zellen darauf vorbereitet, tumorassoziierte Antigene (nicht Viren) zu erkennen und anzugreifen. Die resultierende T-Zell-Infiltration veranlasst die Tumoren, die PD-L1-Expression zu erhöhen, eine defensive Anpassung, die anschließend durch die Blockade von ICIs neutralisiert wird, wodurch die antitumorale Immunität aufrechterhalten wird. Das Blockieren des Typ-I-Interferon-Rezeptors (IFNAR1) beseitigte die beobachtete antitumorale Synergie bei Mäusen und bestätigte die ursächliche Rolle des Weges.

Fazit

Die vorliegende Studie zeigt, dass klinisch verfügbare mRNA-Impfstoffe, selbst solche, die auf nicht-Tumor-Antigene (wie COVID-19) abzielen, starke Immunmodulatoren sind, die Tumoren durch die Aktivierung des angeborenen Systems und Epitope-Spreading für ICIs sensibilisieren können. Diese Ergebnisse legen nahe, dass „fertige“ Impfstoffe einen praktischen, potenziell skalierbaren Ansatz darstellen könnten, um kalte Tumoren in heiße Tumoren zu verwandeln, was eine wesentliche Hürde für die effektive Krebsbehandlung überwinden könnte. Die Autoren betonen jedoch, dass diese Ergebnisse beobachtend und hypothesengenerierend sind und eine prospektive klinische Validierung benötigen, bevor sie therapeutisch übernommen werden.

Quellen: