Das Modell des maschinellen Lernens filtert das biologische Rauschen in Flüssigbiopsieproben heraus

Ein von Forschern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center entwickeltes Modell für maschinelles Lernen filtert das biologische Rauschen in Flüssigbiopsieproben heraus und hilft Ärzten so, Therapien besser auf die Tumore ihrer Patienten abzustimmen.

Die Studie wurde am 1. Mai veröffentlicht Klinische Krebsforschung und wurde teilweise von den National Institutes of Health finanziert.

Flüssigbiopsien, bei denen zellfreie DNA-Fragmente (cfDNA) aus Tumoren in Blutproben analysiert werden, werden häufig zur Identifizierung von Mutationen im soliden Tumor eines Patienten verwendet und ermöglichen es Ärzten, auf Mutationen ausgerichtete Therapien auszuwählen. Flüssigbiopsien können jedoch auch Mutationen erkennen, die sich in weißen Blutkörperchen durch einen altersbedingten Prozess namens klonale Hämatopoese ansammeln. Diese Mutationen der weißen Blutkörperchen treten häufig bei älteren Menschen und bei Patienten auf, die sich zuvor einer Chemotherapie oder Bestrahlung unterzogen haben.

Wenn Sie eine Flüssigbiopsie durchführen, den Bericht zurückerhalten und Mutationen sehen, wissen Sie nicht, ob die Mutationen vom Tumor oder den weißen Blutkörperchen herrühren. Wenn Sie ein auf Mutationen ausgerichtetes Medikament zur Behandlung des Krebses auswählen möchten, möchten Sie sicherstellen, dass Sie auf Mutationen im Krebs und nicht auf Mutationen in den weißen Blutkörperchen abzielen.

Jenna Canzoniero, MD, MS, Co-Erstautorin des Artikels und Assistenzprofessorin für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine

Um dieses Problem zu lösen, entwickelten Canzoniero und ihre Kollegen im Labor für molekulare Onkologie ein maschinelles Lernmodell namens plasmaCHORD, das anhand der Eigenschaften der DNA-Fragmente abschätzt, ob eine in einer Flüssigbiopsie gefundene Mutation vom Tumor oder von weißen Blutkörperchen stammt. Die DNA-Fragmente von Tumoren und die DNA-Fragmente von weißen Blutkörperchen werden auf unterschiedliche Weise „zerhackt“, sagt Canzoniero, wodurch unterschiedliche „cfDNA-Fragmentierungsprofile“ entstehen. Das Modell berücksichtigt auch Faktoren wie das Alter des Patienten sowie die Art des Gens und der Mutation.

Das Team trainierte das Modell anhand von Flüssigbiopsieproben von 225 Patienten mit Brust-, Darm-, Speiseröhren-, Eierstock- oder nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Sie überprüften die Genauigkeit des Modells, indem sie eine abgestimmte genetische Sequenzierung der Tumorzellen und weißen Blutkörperchen der Patienten verwendeten, um die wahre Quelle der Mutationen zu identifizieren. Als nächstes testeten sie plasmaCHORD in einer separaten Gruppe von 114 Patienten mit Brust-, Prostata- oder nichtkleinzelligem Lungenkrebs von einer anderen Einrichtung, die eine andere Art von Flüssigbiopsie-Sequenzierungsplattform verwendet, und stellten fest, dass das Modell eine ähnliche Fähigkeit hatte, die wahre Quelle der Mutationen zu identifizieren. Insbesondere verbesserte plasmaCHORD innerhalb dieser Kohorte die Fähigkeit, Tumor- und Leukozytenmutationen korrekt zu unterscheiden, bei einer Reihe klinisch relevanter Mutationen von etwa 50 % auf 83 %.

Schließlich lieferten sie einen konzeptionellen Beweis dafür, dass die Informationen klinisch nützlich waren, indem sie zeigten, dass die Vorhersage des Ursprungs der Mutation durch plasmaCHORD Ärzten dabei half, die Auswahl wahrscheinlich unwirksamer Therapien für Patienten zu vermeiden, die vom Johns Hopkins Molecular Tumor Board untersucht wurden.

„Etwa ein Drittel der in tumornaiven Flüssigbiopsien entdeckten Mutationen können von weißen Blutkörperchen stammen, und unsere Fähigkeit, gezielte Therapien an das Genomprofil jedes Patienten anzupassen, hängt von unserer Fähigkeit ab, Tumormutationen von biologischem Rauschen zu unterscheiden“, sagt der leitende Studienautor Valsamo Anagnostou, MD, Ph.D., Alex Grass-Professor für Onkologie und Leiter des Johns Hopkins Molecular Tumor Board an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Ein Modell der künstlichen Intelligenz, das auf Standard-Flüssigkeitsbiopsietests angewendet wird, könnte sowohl klinisch wertvoll als auch schnell skalierbar sein.“

„PlasmaCHORD kann in Zukunft sowohl für Forschungszwecke als auch möglicherweise für klinische Zwecke verwendet werden, um den Ursprung von Mutationen in einer Flüssigbiopsie zu identifizieren, wenn Sie sich nicht sicher sind“, sagt Canzoniero. „Wir denken darüber nach, an einer zukünftigen Version zu arbeiten, die hoffentlich eine noch bessere Leistung bieten wird.“

Co-Autoren der Studie waren Daniel Rabizadeh, Ilias Ziakas, Jaime Wehr, Archana Balan, Amna Jamali, Blair Landon, Lavanya Sivapalan, Susan Scot, Gavin Pereira, Vincent Lam, Christine Hann, Jessica Tao, Patrick Forde, Joseph Murray, Victor Velculescu, Jillian Phallen und Robert Scharpf von Johns Hopkins. Weitere Studienautoren waren von der Vanderbilt University, LabCorp, dem Niederländischen Krebsinstitut und dem Universitätsklinikum Utrecht in den Niederlanden.

Quellen: