Durch die Basenbearbeitung werden genetische Mutationen korrigiert, die für die schwere Form der erblichen Epilepsie verantwortlich sind

Wissenschaftler der University of Virginia School of Medicine haben eine Form der Genbearbeitung der nächsten Generation eingesetzt, um die zugrunde liegende Ursache einer schweren Form der Epilepsie bei Labormäusen zu beheben. Ihre vielversprechenden Ergebnisse legen nahe, dass der Ansatz möglicherweise auch zur Behandlung – oder Heilung – schwerer genetisch bedingter Epilepsien bei Menschen eingesetzt werden könnte.

Forscher unter der Leitung von Manoj Patel, Ph.D. von der UVA, nutzten eine hochpräzise „Base-Editierung“, um die Genmutation zu korrigieren, die für eine schwere Form der vererbten Epilepsie, bekannt als SCN8A Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathie (DEE). Die Erkrankung verursacht Anfälle, Lernschwierigkeiten und Bewegungsprobleme und kann auch einen plötzlichen Tod auslösen.

„In der Vergangenheit befassten sich Behandlungen nur mit den nachgelagerten Auswirkungen genetischer Mutationen; heute können wir die Mutationen selbst korrigieren und so die Grundursache der Krankheit angehen“, sagte Patel, Teil der Abteilung für Anästhesiologie der UVA und des UVA Brain Institute. „Base Editing öffnet die Tür zur Behandlung zahlreicher genetischer Erkrankungen, nicht nur solcher, die mit Epilepsie in Zusammenhang stehen, und hat das Potenzial, die Lebensqualität der Patienten deutlich zu verbessern.“

Epilepsie an der Quelle stoppen

SCN8AEs wird geschätzt, dass 1 von 56.000 Geburten von einer Epilepsie betroffen sind – etwa 1 % aller Epilepsien – obwohl viele Experten davon ausgehen, dass die Erkrankung unterdiagnostiziert wird. Eine Mutation in der SCN8A Das Gen lässt zu viel Natrium in die Neuronen im Gehirn fließen, was zu einer Übererregung der Nervenzellen führt. Dies führt zu Anfällen, die oft nicht behandelt werden können, sowie zu körperlichen und geistigen Entwicklungsstörungen.

Symptome von SCN8A-assoziierte Epilepsie tritt typischerweise erstmals im frühen Säuglingsalter auf, der Schweregrad der Erkrankung kann jedoch stark variieren. In schweren Fällen besteht ein erhebliches Risiko eines plötzlichen unerwarteten Epilepsietodes (SUDEP).

Aufgrund der potenziellen Schwere der Erkrankung und der häufigen Medikamentenresistenz der Anfälle besteht ein großer Bedarf an neuen und besseren Behandlungsmöglichkeiten. Das veranlasste Patel und sein Team, die zugrunde liegende Ursache ins Visier zu nehmen. Sie wandten sich der Baseneditierung zu, die es Wissenschaftlern ermöglicht, einzelne Nukleotide, die Bausteine ​​von Genen, zu verändern.

Die hochpräzise Natur der Basenbearbeitung ermöglicht es Wissenschaftlern, unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit der Genbearbeitung einhergehen können. Patel und sein Team nutzten diesen Ansatz, um die Mutation bei ihren Labormäusen zu korrigieren, und stellten fest, dass dadurch Anfälle entweder beseitigt oder drastisch reduziert und das Gesamtüberleben erhöht wurden. Es verbesserte auch die Bewegungsfähigkeit der Mäuse und reduzierte angstähnliche Verhaltensweisen, die als Indikator für die Bewertung kognitiver Vorteile herangezogen werden.

Als die Wissenschaftler die Gehirne der Mäuse untersuchten, fanden sie konkrete Veränderungen, die darauf hindeuteten, dass ihr Ansatz die gewünschten Auswirkungen hatte: Der Natriumfluss in die Neuronen wurde reduziert, ebenso wie die schädliche neuronale Übererregbarkeit, die Anfälle verursacht.

Dies zeigt, dass die verheerenden Auswirkungen der Mutation nicht dauerhaft sind – und rückgängig gemacht werden können. Wir konnten Mäuse, die diese spezifische Genmutation trugen, wirksam „heilen“ – eine Mutation, von der bekannt ist, dass sie bei manchen Kindern Epilepsie verursacht.“

Caeley Reever, der leitende Forscher des Projekts

Obwohl noch viel mehr Forschung betrieben werden muss, bevor der Ansatz zur Behandlung von Menschen eingesetzt werden kann, ist Patel von seinen Erkenntnissen ermutigt. Die Arbeit ebnet den Weg nicht nur für die Behandlung von SCN8A-bedingter Epilepsie, sondern auch für andere erbliche Epilepsien, stellt er fest. Dies verdeutlicht auch das große Potenzial der Base-Editing-Technologie zur Bekämpfung genetischer Krankheiten im Allgemeinen.

„Unser Ziel ist es, diese Gentherapie bei Kindern mit dieser spezifischen SCN8A-Variante zu bewerten“, sagte Patel. „Die jüngsten Fortschritte in der Gentherapie sind für Patienten mit genetisch bedingten Erkrankungen vielversprechend. Anstatt nur die Folgen zu bekämpfen, ermöglichen diese Ansätze eine direkte Bekämpfung der zugrunde liegenden Ursache – der pathogenen genetischen Mutation selbst – mit echtem Potenzial für eine Heilung.“

Die Suche nach neuen Wegen zur Behandlung und Heilung der komplexesten Krankheiten ist eine Hauptaufgabe des neuen Paul and Diane Manning Institute of Biotechnology der UVA. Das Institut arbeitet Hand in Hand mit dem UVA Brain Institute, um unser Verständnis des Gehirns zu verbessern und die Entwicklung neuer Behandlungen und Medikamente gegen Epilepsie, Alzheimer und andere neurologische Erkrankungen zu beschleunigen.

Ergebnisse veröffentlicht

Patel und sein Team haben ihre Ergebnisse im veröffentlicht Zeitschrift für klinische Untersuchung. Der Artikel ist Open Access, d. h. er kann kostenlos gelesen werden. Das Forschungsteam bestand aus Reever, Alexis R. Boscia, Tyler CJ Deutsch, Mansi P. Patel, Raquel M. Miralles, Shrinidhi Kittur, Erik J. Fleischel, Atum ML Buo, Matthew S. Yorek, Miriam H. Meisler, Charles R. Farber und Patel.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health mit den Zuschüssen NS103090, NS122834, NS120702, NS34509, GM24872 und F31 NS134264 unterstützt; das UVA Brain Institute; und der Ivy Biomedical Innovation Fund.

Quellen: