Maschinelles Lerntool verbessert die Genauigkeit von Genomkartierungsstudien

Wissenschaftler der University of Virginia School of Medicine haben eine weit verbreitete Fehlerquelle in einer beliebten Methode zur Untersuchung des Genoms – unseren genetischen Anweisungen – identifiziert und ein maschinelles Lerntool entwickelt, um diese zu korrigieren.

Das kostenlose Tool könnte die Zuverlässigkeit der mit dieser Methode generierten konventionellen und Einzelzelldaten verbessern, Forschern einen klareren Überblick darüber geben, wie die Genaktivität bei Gesundheit und Krankheit gesteuert wird, und eine bessere Grundlage für künftige diagnostische und Arzneimittelentwicklungsbemühungen schaffen.

Obwohl fast jede Zelle im Körper die gleiche DNA-Sequenz enthält, verwenden verschiedene Zellen unterschiedliche Sätze von Genen, um ihre Identität und Funktionen aufrechtzuerhalten. Ein Großteil dieser Kontrolle kommt vom „Epigenom“ – chemischen Modifikationen und Strukturmerkmalen der Chromosomen, die beeinflussen, ob Gene ein- oder ausgeschaltet werden, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern. Die CUT&Tag-Methode (Cleavage Under Targets & Tagmentation) kann diese epigenomischen Merkmale effizient aus sehr kleinen Proben und sogar aus einzelnen Zellen abbilden. Allerdings fanden die UVA-Forscher unter der Leitung von Chongzhi Zang, PhD, eine „versteckte Tendenz“ in der Methode, die Artefakte erzeugt, die echten biologischen Signalen ähneln.

Die DNA-Sequenz ist wie die Noten. Das Epigenom bestimmt, welche Noten wann und von welchen Instrumenten gespielt werden. Wenn ein technisches Artefakt wie ein echtes Signal aussieht, können Forscher auf den falschen biologischen Mechanismus verleitet werden. Dieses Risiko ist besonders groß bei Einzelzellendaten, bei denen die tatsächlichen Signale ohnehin spärlich sind.“

Chongzhi Zang, Abteilung für Genomwissenschaften der UVA und Direktorin für computergestützte Genomik, UVA Comprehensive Cancer Center

Verborgene Vorurteile finden und beheben

CUT&Tag hat viele Vorteile gegenüber früheren Methoden und erfreut sich bei Wissenschaftlern schnell großer Beliebtheit. Es weist aber auch Schwächen auf, die bis vor Kurzem unbemerkt blieben. Der Test basiert auf einem Enzym namens Tn5-Transposase, das auf natürliche Weise offene, zugängliche Regionen des Genoms bevorzugt. Zang und Kollegen fanden heraus, dass diese Präferenz zu irreführenden und verwirrenden Forschungsergebnissen führen kann, die die Wissenschaftler nach der Untersuchung von fast 300 veröffentlichten Datensätzen als „schwerwiegend“ bezeichneten.

Nachdem Zang und sein Team das unerwartete Ausmaß des Problems entdeckt hatten, entwickelten sie PATTY (Propensity Analyzer for Tn5 Transposase Yielded Bias), ein Tool, das maschinelles Lernen nutzt, um den CUT&Tag-Bias zu korrigieren. Es sei sowohl bei herkömmlichen Daten aus vielen Zellen als auch bei spärlicheren Einzelzelldaten wirksam, berichten die Wissenschaftler.

„Das Erkennen echter Signale in verrauschten Daten ist wie das Finden einer Nadel im Heuhaufen, und es ist noch schwieriger, wenn viele Heustücke wie echte Nadeln aussehen“, sagte Zang. „PATTY erkennt Signale nicht einfach durch Subtrahieren eines Hintergrunds. Es lernt, wie sich eine echte Nadel von Heu unterscheidet, und verwendet das erlernte Modell, um das Artefakt zu reduzieren und gleichzeitig echte Signale beizubehalten.“

Zang und seine Kollegen haben PATTY als kostenloses Open-Source-Softwarepaket auf Github ( und Zenodo) zur Verfügung gestellt. Sie hoffen, dass ihr Tool die Genomforschung verbessern und schließlich dazu beitragen wird, Patienten schneller mit neuen Diagnostika und Medikamenten zu versorgen, eine wichtige Aufgabe des neuen Paul and Diane Manning Institute of Biotechnology der UVA.

„Wir glauben, dass die Bias-Korrektur ein routinemäßiger Bestandteil der CUT&Tag-Analyse werden sollte“, sagte Zang. „Sauberere Daten können verhindern, dass Wissenschaftler Zeit und Ressourcen mit der Suche nach technischen Artefakten verschwenden, und echte biologische Unterschiede leichter erkennbar machen. Im weiteren Sinne bietet PATTY einen konzeptionellen Rahmen für die Korrektur ähnlicher Verzerrungen in anderen Genomtechnologien.“

Ergebnisse veröffentlicht

Die Entwicklung von PATTY haben die Forscher in einem Artikel im Fachjournal beschrieben Naturkommunikation. Der Artikel ist Open Access, d. h. er kann kostenlos gelesen werden. Das UVA-Forschungsteam bestand aus Shengen Shawn Hu, Qingying Chen, Megan C. Grieco, Mengxue Tian und Zang. Die Mitarbeiter Zhangli Su und Anindya Dutta von der University of Alabama in Birmingham sowie Lin Liu von der Shanghai Jiao Tong University trugen ebenfalls dazu bei. Die Wissenschaftler haben kein finanzielles Interesse an der Arbeit.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health mit den Zuschüssen R35GM133712, R21HG012981, R00CA259526 und R01CA060499 unterstützt.

Quellen: