Könnte ein einfacher Bluttest Aufschluss darüber geben, wie gut jemand altert? Ein Forscherteam unter der Leitung von Wolfram Weckwerth von der Universität Wien (Österreich) und der Nankai-Universität (China) hat fortschrittliche Metabolomik mit modernstem maschinellem Lernen und einem neuartigen Netzwerkmodellierungstool kombiniert, um die wichtigsten molekularen Prozesse aufzudecken, die dem aktiven Altern zugrunde liegen. Ihre Studie wurde im Nature Journal veröffentlicht npj Systembiologie und Anwendungenidentifiziert Aspartat als einen dominanten Biomarker der körperlichen Fitness und bildet die dynamischen Wechselwirkungen ab, die ein gesünderes Altern unterstützen.

Es ist seit langem bekannt, dass Bewegung die Mobilität schützt und das Risiko chronischer Erkrankungen senkt. Dennoch sind die genauen molekularen Prozesse, die körperliche Aktivität in ein gesünderes Altern umsetzen, noch immer kaum verstanden. Die Forscher wollten eine einfache, aber wirkungsvolle Frage beantworten: Können wir die Vorteile eines aktiven Lebensstils bei älteren Menschen direkt im Blut erkennen – und die Moleküle identifizieren, die am wichtigsten sind?

Von Fitnesstests bis zu Blutfingerabdrücken: Ein Body Activity Index und ein Metabolomics Index

Die Forscher erstellten zunächst einen einzigen „Körperaktivitätsindex“ (BAI), indem sie eine kanonische Korrelationsanalyse auf Ergebnisse aus Gehstreckentests, Stuhlaufstehtests, Handgriffstärke und Gleichgewichtsbewertungen anwendeten. Diese zusammengesetzte Metrik für die körperliche Leistungsfähigkeit erfasst Ausdauer, Kraft und Koordination in einem robusten Maß. Unabhängig davon wurde ein „Metabolomics Index“ aus den Blutkonzentrationen von 35 niedermolekularen Metaboliten abgeleitet. In 263 Proben von älteren Erwachsenen zeigten diese beiden Indizes einen Pearson-Korrelationskoeffizienten von 0,85 (p < 1 × 10⁻¹⁹), was zeigt, dass die molekulare Signatur im Blut das zusammengesetzte Maß für die körperliche Fitness widerspiegelt.

Maschinelles Lernen hebt aktive und weniger aktive Gruppen und ihre Stoffwechselsignatur hervor

Um komplexe, nichtlineare Muster zu erfassen, trainierten die Forscher fünf verschiedene maschinelle Lernmodelle – von einfachen statistischen Ansätzen (Generalized Linear Model, GLM) bis hin zu fortgeschritteneren Methoden wie verstärkten Entscheidungsbäumen (Gradient Boosting Machine, GBM; XGBoost) und einem Deep-Learning-Autoencoder-Netzwerk. Jedes Modell wurde durch wiederholte Gegenprüfungen (doppelte Kreuzvalidierung) optimiert und anhand unabhängiger Daten getestet, um eine robuste Leistung sicherzustellen. Beide Boosting-Methoden (GBM und XGBoost) erzielten eine hohe Genauigkeit und unterschieden in über 91 % der Fälle „aktive“ von „weniger aktiven“ Teilnehmern (Fläche unter der Kurve, AUC > 0,91). Über alle fünf Algorithmen hinweg erwiesen sich acht Metaboliten durchweg als Prädiktoren für das Aktivitätsniveau: Aspartat, Prolin, Fruktose, Apfelsäure, Pyruvat, Valin, Citrat und Ornithin. Unter ihnen ragte Aspartat um den Faktor zwei bis drei heraus und bestätigte damit seine zentrale Rolle als molekularer Marker für aktives Altern.

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Netzwerk-Neuverkabelung von COVRECON enthüllt

Korrelation allein kann nicht erklären, warum bestimmte Moleküle mit Fitness verknüpft sind. Um die zugrunde liegenden Mechanismen aufzudecken, verwendete das Team COVRECON, ein datengesteuertes Modellierungstool. Vereinfacht ausgedrückt untersucht COVRECON, wie sich Metaboliten voneinander unterscheiden, und rekonstruiert dann das Netzwerk biochemischer Wechselwirkungen zwischen ihnen. Mathematisch gesehen beinhaltete dies die Schätzung einer differenziellen Jacobi-Matrix – eine Methode zur Identifizierung, welche enzymatischen Verbindungen sich zwischen aktiven und weniger aktiven Gruppen am stärksten verändern. Diese Analyse ergab zwei bekannte Enzyme, Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT), als zentrale Knotenpunkte im Netzwerk. Beide sind Standardmarker in klinischen Lebertests, aber hier haben sie sich als Indikatoren dafür erwiesen, wie Aktivität den Stoffwechsel verändert. Wichtig ist, dass die Vorhersagen durch routinemäßige Blutuntersuchungen bestätigt wurden: Während des sechsmonatigen Studienzeitraums schwankten AST und ALT bei aktiven Teilnehmern stärker als bei ihren weniger aktiven Altersgenossen – was auf eine größere metabolische Flexibilität der Leber- und Muskelfunktion schließen lässt.

Auswirkungen auf die Gehirngesundheit und Demenz

Aspartat ist mehr als ein einfaches Stoffwechselzwischenprodukt: Im Gehirn dient es auch als Vorstufe von Neurotransmittern und aktiviert NMDA-Rezeptoren, die für Lernen und Gedächtnis unerlässlich sind. Diese Doppelrolle stellt einen möglichen Zusammenhang zwischen körperlicher Fitness und kognitiver Gesundheit dar. Unabhängige Studien haben gezeigt, dass niedrige AST- und ALT-Werte in der Lebensmitte – oder ein erhöhtes AST/ALT-Verhältnis – mit einem erhöhten Risiko für die Alzheimer-Krankheit und einem altersbedingten kognitiven Rückgang verbunden sind. Durch den Nachweis, dass körperliche Aktivität dynamische Veränderungen im Aspartatstoffwechsel und in der Plastizität dieser beiden Enzyme vorantreibt, weist die vorliegende Studie auf eine molekulare Brücke zwischen der Gesundheit von Muskeln und Leber und der Widerstandsfähigkeit des Gehirns hin. Diese Ergebnisse legen eine einfache Botschaft nahe: Körperliche Aktivität trägt zum Erhalt von Kraft und Beweglichkeit bei und kann durch messbare Verschiebungen in Aminosäure-basierten Signalwegen auch zum Schutz des Gehirns vor Demenz beitragen.

Körperliche Aktivität bewirkt mehr als den Aufbau von Muskelmasse. Es verdrahtet unseren Stoffwechsel auf molekularer Ebene neu. Indem wir diese Veränderungen entschlüsseln, können wir verfolgen – und sogar steuern –, wie gut jemand altert.“

Wolfram Weckwerth, Universität Wien

Quellen:

University of Vienna