Duale Immuntherapie mit neoadjuvanter Chemotherapie zeigt vielversprechende Wirksamkeit bei ERBB2-negativem Brustkrebs.

Ermutigende Ergebnisse bei Immuntherapie für HER2-negative Brustkrebspatienten

Eine Kombination aus zwei Immuntherapie-Medikamenten zeigte vielversprechende Aktivität, als sie neben der standardmäßigen Chemotherapie vor der Operation für Patienten mit hochriskantem, frühzeitigem HER2-negativen Brustkrebs angewendet wurde. Dies basiert auf den Ergebnissen einer Phase-2-Studie des laufenden I-SPY2-Klinikversuchs. Dieses spezielle Behandlungsschema wird jedoch nicht weiter untersucht, da die Forscher übermäßige Nebenwirkungen bei der Kombination der beiden Immuntherapien festgestellt haben. Dennoch zeigen die Ergebnisse das Potenzial für verbesserte Ergebnisse mit neuen Kombinationen der Immuntherapie.

Die Studienergebnisse wurden am 30. Juli 2026 in der JAMA Oncology veröffentlicht (DOI 10.1001/jamaoncol.2026.2576).

Das Ziel ist es, durch kontinuierliches Lernen und das Hinzufügen neuer Testarme zum ISPY2-Versuch herauszufinden, welche Arzneimittelregime den einzelnen Patienten wahrscheinlich am meisten zugutekommen – um den Nutzen zu maximieren und Nebenwirkungen zu minimieren – anstatt auf einen standardisierten Behandlungsansatz zurückzugreifen. Im Rahmen dieses Individualisierungsansatzes entwickelt das ISPY2-Team auch fortschrittliche molekulare Profilierungstests, um zu erkennen, welche Patienten den größten Nutzen aus neueren Therapien wie Immuntherapie ziehen können.

Claudine Isaacs, MD, Professorin, stellvertretende Direktorin für klinische Forschung am Lombardi Comprehensive Cancer Center der Georgetown University, Hauptautorin des Berichts

Isaacs behandelt Patienten am MedStar Georgetown University Hospital.

Was ist HER2-Brustkrebs?

HER2-Brustkrebs wird auch als ERBB2-Brustkrebs bezeichnet; ERBB2 ist der Name des Gens, und HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) ist das Protein, das es produziert.

Studienübersicht

Die Studie bewertete duale Immuntherapien in Kombination mit herkömmlichen Medikamenten, wobei alle Wirkstoffe vor der Operation verabreicht wurden:

• Cemiplimab blockiert das Protein PD-1 (programmed cell death 1) auf T-Zellen und verhindert, dass Tumorzellen sich vor einem Angriff des Immunsystems verstecken.
• Fianlimab blockiert das Protein LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3) auf T-Zellen und stimuliert das Immunsystem, um versteckte Krebszellen zu finden und anzugreifen.
• Beide Immuntherapien werden alle 3 Wochen verabreicht, zusätzlich zu wöchentlichen systemischen Chemotherapien mit Paclitaxel vor Doxorubicin und Cyclophosphamid; anschließend folgt die Operation.

Das vollständige Medikationsschema, das als PCF bezeichnet wird, wurde bei Erwachsenen mit HER2-negativem Brustkrebs im Stadium II oder III mit hohem Rückfallrisiko getestet, einschließlich Patienten mit triple-negativem Brustkrebs und Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Krebs.

Bei 78 Teilnehmern, die der PCF-Gruppe zugeordnet wurden, und 350 Teilnehmern in der Kontrollgruppe erreichte das duale Checkpoint-Regime den vorab festgelegten Erfolgsindikator für die I-SPY2-Studie in einer zukünftigen Phase-3-Studie.

Ergebnisse der Studie

Der primäre Endpunkt war die pathologische vollständige Remission (pCR), was bedeutet, dass bei der Operation kein verbleibender invasiver Krebs in der Brust oder in den Lymphknoten nachgewiesen wurde. Eine pCR ist mit einem geringen Risiko für Rückfälle verbunden. Die geschätzten pCR-Raten verbesserten sich von 21 % mit der Standardtherapie auf 44 % mit PCF für alle HER2-negativen Patienten. Bei triple-negativem Brustkrebs stiegen die pCR-Raten von 29 % auf 53 %. Bei Patienten mit Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Krebs erhöhten sich die pCR-Raten von 14 % auf 36 %.

„Letztendlich zeigen diese Ergebnisse, dass dieses spezielle Regime sehr effektiv war“, sagt Isaacs. „Das beweist das Prinzip der dualen Zielsetzung, was vielversprechend ist, da neue Medikamente entwickelt werden, wie bispezifische Antikörper, die zwei Ziele mit einem Medikament treffen können und möglicherweise weniger toxisch sind, aber eine ähnliche Art von Wirksamkeit aufweisen.“

Die Forscher berichteten auch von besonders starker Aktivität bei Patienten, deren Tumoren im ImPrint-Test, einem Test zur Immunantwort mit 53 Genen, positiv getestet wurden. Ein ImPrint-positiver Tumor zeigt ein Muster der Genaktivität, das darauf hindeutet, dass das Tumorumfeld empfänglich für eine Stimulation des Immunsystems ist. Personen mit positiven ImPrint-Ergebnissen, die PCF erhielten, wiesen bemerkenswert hohe pCR-Raten auf, darunter 83 % bei triple-negativem Brustkrebs und 91 % bei Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Krebs.

Sicherheitsüberlegungen

Obwohl die Wirksamkeitsresultate vielversprechend waren, identifizierte die Studie auch wichtige Sicherheitsaspekte. Immunbedingte Nebenwirkungen traten bei der dualen Checkpoint-Behandlung häufiger auf: Die Nebennieren produzierten bei 21 % der Patienten, die PCF erhielten, weniger Hormone, wobei 11 % schwerwiegende Ereignisse der Stufen 3 oder 4 erlebten; Diabetes trat bei 4 % der Patienten auf. Viele dieser endokrinen Ereignisse traten Wochen nach Abschluss der Immuntherapie auf, was die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung nach der Behandlung unterstreicht.

Im Laufe von 15 Jahren hat ISPY2 über 2.500 Brustkrebspatienten eingeschlossen und 25 neue Therapien in einzigartigen Phase-2-Studien getestet. Es wird erwartet, dass ISPY2 noch viele Jahre mit verschiedenen Studienarmen fortgesetzt wird.

„Angesichts dieser Studienergebnisse könnten wir alternative Dosierungen der Medikamente in Betracht ziehen oder neuartige Ansätze entwickeln, um diese beiden Immunziele mit verschiedenen Medikamenten zu erreichen, die besser verträglich sind und den Menschen eine höhere Wirksamkeit bieten“, sagt Isaacs. „Das Wichtigste ist, dass wir die Patienten individuell mit den Medikamenten behandeln, die sie benötigen, und Nebenwirkungen vermeiden, um optimale Ergebnisse zu erzielen.“

Die I-SPY2-Studie hat die ClinicalTrials.gov-Identifikationsnummer NCT01042379.

Quellen: