Wissenschaftler kartieren schützende Zellnetzwerke, die schlafende Brusttumorzellen verstecken.

Forschung zu Brusttumoren

Forscher am MRC-Labor für medizinische Wissenschaften (LMS), Imperial College London und UCL Genetics Institute haben eine detaillierte Karte von Zellen innerhalb von Brusttumoren erstellt und dabei verschiedene Bereiche von sich teilenden und ruhenden Zellen identifiziert. Die in Genome Medicine veröffentlichte Studie zeigt, dass schützende Immun- und Stützzellen die „hibernierenden“ Krebszellen umgeben, was möglicherweise dazu beiträgt, diese vor Behandlungen zu schützen. Es wird vorgeschlagen, dass zukünftige Therapien nicht nur verschiedene Zustände von Krebszellen anvisieren sollten, sondern auch die lokalen Umgebungen, die ihnen helfen zu überleben, um sowohl das Tumorwachstum zu stoppen als auch ein Wiederauftreten von Krebs zu verhindern.

Die Landschaft eines Tumors ist vielfältig. Zwischen den hektisch teilenden Zellen befinden sich Immunzellen, neu gebildete Blutgefäße und eine Klasse von verdächtig stillen Krebszellen, die verheerende Auswirkungen haben können. Diese ruhenden oder „quieszenten“ Zellen können der Behandlung entkommen und dazu führen, dass sich Krebs ausbreitet oder zurückkehrt. Die Forscher am LMS, Imperial und UCL suchen nach diesen Zellen und fragen, wo sie sich in unbehandelten Tumoren befinden, was sie charakterisiert und was sie umgibt. Das Team hat öffentlich zugängliche Daten verwendet, um eine Karte von Brustkrebstumoren zu erstellen und hat dabei deutlich abgegrenzte Taschen von quieszenten Zellen gefunden, die von Zellen umgeben sind, die als schützende Wache agieren könnten.

Stille, aber gefährliche Zellen

Quiescente Krebszellen sind sehr gefährlich. Diese Zellen können sich vor Chemotherapie verstecken und verbleiben in diesem ruhenden Zustand im Tumor, um später wieder aktiv zu werden und das Wachstum zu treiben.

Dr. Alexis Barr, Mitautorin und Leiterin der Arbeitsgruppe für Zellzykluskontrolle am LMS

Einige Krebszellen nehmen diesen Zustand an, was bedeutet, dass sie im Wesentlichen ihre Entwicklung anhalten, als Reaktion auf den Stress des Tumorlebens, wo Nährstoffe und Blutfluss manchmal mit dem schnellen Tumorwachstum nicht Schritt halten können. Ähnlich wie ein Bär, der durch harte Bedingungen hindurch überwintert, warten sie, bis die Bedingungen günstiger werden, möglicherweise nachdem eine Behandlung abgeschlossen ist. Alexis fügt hinzu: „Wenn wir eine langfristige Kontrolle über die Tumore der Menschen erreichen und ein Wiederauftreten der Tumore verhindern wollen, müssen wir uns auf diese ruhenden quieszenten Krebszellen konzentrieren und mehr über sie verstehen.“

Um dies zu tun, arbeitete Alexis mit dem Team für Computationale Biologie von Dr. Maria Secrier an der UCL zusammen, um eine detaillierte Karte des Tumors und seiner umgebenden Immun- und Stützzellen zu erstellen. Sie kombinierten Einzelzell-RNA-Sequenzierung, die zeigte, welche Gene einzelne Zellen verwendeten, mit räumlicher Transkriptomik, die dann die Zellen und ihre Nachbarn innerhalb des Tumors kartierte.

„Wir fanden Zellen, die therapieresistenten Zellen ähneln, die bereits im Tumor vorhanden sind, bevor wir irgendeine Behandlung durchführen“, sagt Maria. Dies deutet darauf hin, dass Merkmale, die mit Behandlungsresistenz verbunden sind, bereits im Tumor eingebaut sein können, anstatt nur als Reaktion auf Behandlungen zu entstehen. Dies gilt sowohl für aggressive Tumorarten als auch für langsamer wachsende Klassen – eine überraschende Erkenntnis, da Quieszenz zuvor mit langsamer wachsenden Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde.

Abgeschottete Gemeinschaften

Die Tumoranalyse des Teams kartierte nicht nur Krebszellen, sondern auch die Vielzahl von unterstützenden Zellen, die in das Tumorwachstum eingebunden sind. Sie fanden ein sich wiederholendes Muster: Ruhezellen wurden häufig in der Nähe von CXCL10-positiven Makrophagen (einer Art Immunzelle) und myofibroblastischen krebsassoziierten Fibroblasten (einer Art von Tumorstützells) gefunden. Diese Zellen scheinen co-optiert worden zu sein, um die Krebszellen zu schützen und möglicherweise eine Barriere zu bilden, um krebsbekämpfende Immunzellen oder Krebstherapien daran zu hindern, die schlafende Nachbarschaft zu stören.

„Die Krebszellen sind wirklich von diesen Bereichen der Makrophagen und Fibroblasten umgeben, die wir als Schilde für diese ruhenden Krebszellen ansehen“, sagte Maria. „Aber wir wissen noch nicht, wie Ursache und Wirkung zusammenhängen: ob die umgebenden Zellen Krebszellen in die Ruhephase drängen oder ob die Krebszellen ihre Umgebung anziehen oder verändern. Es ist sehr wahrscheinlich, dass es von beiden Seiten kommt.“

Jeden Teil eines Tumors behandeln

Viele Chemotherapien sind am effektivsten gegen schnell teilende Zellen. Doch wie jeder Lehrer weiß, kann man die stillen Zellen nicht ignorieren. Diese Studie legt nahe, dass proliferierende und ruhende Regionen unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber Medikamenten haben können. Die Analyse ergab eine erhöhte Aktivität des Komplementwegs (ein Teil des Immunsystems) in ruhenden Niches, die diese Regionen möglicherweise anfällig für Behandlungen macht, die auf diesen Weg abzielen. Die umgebenden Unterstützungszellen könnten ein weiteres potenzielles Ziel darstellen, obwohl ihre Rolle bei der Aufrechterhaltung der Ruhephase noch getestet werden muss.

„Unterschiedliche Teile des Tumors werden wahrscheinlich unterschiedlich auf Medikamente reagieren“, sagte Maria. „Wenn wir verstehen, welche Medikamentenkombinationen wir verwenden können, um sowohl die proliferativen als auch die ruhenden Bereiche anzuvisieren, könnte das potenziell erfolgreicher sein als gegenwärtige Therapien. Dies gibt uns einen ersten Einblick, wie wir dann mit verschiedenen Therapeutika intervenieren können, die speziell auf unterschiedliche Bereiche des Tumors abzielen, wo sich die Zellen angepasst haben und unterschiedlich entwickelt haben.“

Alexis sagte: „Es ist klar wichtig, sich auf proliferierende Krebszellen zu konzentrieren, aber wir müssen auch diese Population quieszenter, ruhender Krebszellen verstehen. Und das wurde weniger untersucht.“

Die Vorhersagen dieser Forschung müssen nun experimentell getestet werden, aber identifizieren von eingebauten behandlungsresistenten Regionen in Tumoren und das Decodieren ihrer Unterstützungssysteme könnte letztendlich einen Weg bieten, effektivere Behandlungs-Kombinationen zu entwerfen. Die Suche nach quieszenten Zellen wird zu besseren und langlebigen Krebsbehandlungen führen.

Diese Arbeit wurde hauptsächlich durch ein UKRI Future Leaders Fellowship, den Medical Research Council und den Biotechnology and Biological Sciences Research Council finanziert.

Quellen: