LIG1-Verlust zeigt neue Behandlungsstrategie für aggressiven Brustkrebs auf

Verlust des LIG1-Gens und Chemoresistenz bei Brustkrebs

Der Verlust einer Kopie des DNA-Ligase I (LIG1) Gens bei triple-negativen Brustkrebsarten (TNBC) mit TP53 Mutationen führt zu einer Resistenz gegen Chemotherapie. Forscher am Baylor College of Medicine und kooperierenden Institutionen haben jedoch eine Schwäche in diesen Zellen identifiziert und sie zu ihrem Vorteil genutzt. Das Team fand die grundlegenden molekularen Mechanismen der Platinresistenz, die sie mit Kombinationen verfügbarer Medikamente neutralisierten, um das Tumorwachstum in Tiermodellen zu reduzieren. Diese Arbeit hebt auch den LIG1 Status als Faktor zur Patientenstratifizierung für laufende und zukünftige klinische Studien hervor. Die Studie erschien in der Molecular Cancer Therapeutics, einer Fachzeitschrift der American Association for Cancer Research.

Molekulare Mechanismen verstehen

In einer früheren Studie fanden wir durch tiefgreifende proteogenomische Profilierung von TNBC-Tumoren heraus, dass der Verlust von LIG1 stark mit Chemoresistenz, insbesondere gegenüber Platinmedikamenten, in TNBC mit TP53 Mutationen assoziiert ist. Um eine bessere Behandlung für diese Patienten zu finden, versuchten wir, die molekularen Auswirkungen des Verlusts von LIG1 zu verstehen und wie wir dies zu unserem Vorteil nutzen können.

Dr. Meenakshi Anurag, Co-Autorin, Assistenzprofessorin für Medizin und Teil des Lester und Sue Smith Breast Center am Baylor

Fokus auf DNA-Reparaturmechanismen

„Wir konzentrierten uns auf DNA-Reparaturmechanismen, die durch den Verlust von LIG1 in Modellen mit TP53 Mutationen aktiviert wurden, um einen therapeutischen Schwachpunkt in chemoresistentem TNBC zu identifizieren“, sagte die Erstautorin Anh M. Tran-Huynh, Doktorandin im Anurag-Labor. „Basierend auf wissenschaftlichen Erkenntnissen haben wir zunächst die Hemmung von PARP untersucht, indem wir von der FDA zugelassene Medikamente testeten, die PARP-Enzyme blockieren, die an der Reparatur von beschädigtem DNA beteiligt sind. PARP-Inhibitoren zeigten eine bescheidene Aktivität in unseren Modellen mit LIG1-Verlust.“

Kombinationstherapien erforschen

Das Team arbeitete anschließend mit Dr. Christopher Lord und Dr. Andrew Tutt am Institute of Cancer Research in London zusammen, um PARP-Inhibitoren in Kombination mit 120 Inhibitoren der DNA-Schadensantwort zu testen. „Wir waren begeistert zu beobachten, dass die Kombination von Olaparib, einem PARP-Inhibitor, und Ceralasertib, einem ATR-Inhibitor, signifikant effektiver war als jedes Medikament allein in Zelllinien mit TP53-Mutationen/LIG1-Verlust sowie in Tiermodellen“, sagte Tran-Huynh.

„Für mich war der aufregendste Teil dieser Studie der multidisziplinäre Ansatz, der uns half, eine neue Therapie für diese schwer zu behandelnden TNBC-Tumoren zu identifizieren“, sagte Anurag. „Wir begannen, LIG1-Verlust als Marker für Chemoresistenz zu identifizieren, anfangs ein negatives Ergebnis für TNBC-Patienten. Die Frage war, ob wir diese Entdeckung nutzen könnten, um eine klinisch tragfähige Behandlungsstrategie für diese Risikopatienten zu finden. Wir haben nun eine Wirkstoffkombination identifiziert, die das Potenzial hat, die Ergebnisse für diese Patienten zu verbessern.“

Die Rolle von LIG1 als Biomarker

Wichtig ist, dass die Autoren hoffen, dass LIG1 als Biomarker verwendet werden kann, um TNBC-Patienten als Kandidaten für diese Kombinationstherapie in zukünftigen klinischen Studien zu identifizieren. „Die Bestimmung des LIG1-Status im Brustkrebstumor eines Patienten vor der Therapie kann bei der Entscheidungsfindung für die Behandlung hilfreich sein“, sagte Anurag. „Wenn die LIG1-Levels eines Tumors niedrig sind, dann ist dieser Patient wahrscheinlich ein guter Kandidat für die Kombinationstherapie.“

Ausblick und Bedeutung der Forschung

„Nach einem großen Erfolg mit der PARP-Hemmung, dem DNA-Reparatur-Inhibitor, hat das Feld gekämpft, trotz der Entwicklung einer großen Auswahl an Medikamenten gegen alternative Ziele“, sagte Dr. Matthew Ellis, Co-Autor und Gastprofessor an der Estadual University of Campinas, São Paulo, Brasilien. „Die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren bei Tumoren, die BRCA1– und BRCA2-defizient sind, hat uns gelehrt, dass ein mechanistischer Ansatz entscheidend ist. Der Verlust von LIG1 sieht daher vielversprechend aus als prädiktiver Biomarker für ATR/PARP-Inhibitor-Kombinationen.“

Quellen: