Blut-p-tau217-Spiegel signalisieren das Risiko kognitiver Beeinträchtigungen Jahre bevor Symptome auftreten.

Eine Analyse von sechs Kohorten verbindet höhere Ausgangswerte von p-tau217 mit steigenden Risiken über 5 und 10 Jahre und bringt präsymptomatische Risikomodelle näher, während sie zeigt, warum routinemäßige Screenings noch nicht bereit sind.

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In einer aktuellen Studie, die im Journal of the American Medical Association veröffentlicht wurde, fanden Forscher heraus, dass die Ausgangskonzentrationen eines blutbasierten Proteinbiomarkers, des plasma-phosphorylierten Tau 217 (p-tau217), mit dem zukünftigen Risiko für kognitive Beeinträchtigungen bei kognitiv unauffälligen älteren Erwachsenen verbunden waren.

Die Studie aggregierte Daten aus sechs internationalen Kohorten (n = 2.684 Teilnehmern) und stellte fest, dass höhere Ausgangswerte von p-tau217 mit einer langfristigen klinischen Progression verbunden waren, nachdem der APOE ε4-Status und die Amyloid-PET-Bildgebung berücksichtigt wurden. Während weitere Validierungen in nicht ausgewählten, repräsentativen Populationen und die Entwicklung von assay-spezifischen Grenzwerten erforderlich sind, bevor p-tau217-basierte Schätzungen eine individuelle Prognose leiten können, unterstützen diese Ergebnisse möglicherweise die Entwicklung prognostischer Modelle und die Gestaltung von präkli-nischen Alzheimer-Krankheit-Studien.

Hintergrund

Trotz jahrzehntelanger neurobiologischer Forschung, die darauf abzielt, die mechanistischen Grundlagen des kognitiven Rückgangs zu verstehen, bleibt die frühzeitige Identifizierung von Personen mit höherem Risiko für Alzheimer-Krankheit (AD) und Demenz eine erhebliche diagnostische Herausforderung.

Die AD-Pathologie kann sich im Gehirn ansammeln, lange bevor klinische Symptome wie Gedächtnisverlust oder Verwirrtheit auftreten.

Obwohl aktuelle biomarkerbasierte diagnostische Ansätze, wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scans des Gehirns und die Analyse von Liquor cerebrospinalis (CSF) nach Lumbalpunktion, AD-assoziierte Gehirnpathologie erkennen und helfen können, Personen mit höherem Risiko für zukünftigen kognitiven Rückgang zu identifizieren, sind diese Methoden oft kostspielig, ressourcenintensiv oder invasiv. Daher besteht ein Bedarf an zugänglicheren Alternativen.

Darüber hinaus können diese Ansätze zwar das Risiko eines zukünftigen kognitiven Rückgangs schätzen, sie können jedoch nicht genau bestimmen, wann eine Beeinträchtigung eintreten wird.

Aktuelle Fortschritte in der ultrasensitiven Biomerkerassay-Technologie ermöglichen es Forschern, Bluttests zu entwickeln, die AD-bezogene Proteine, einschließlich p-tau217, messen können. Derzeit wird jedoch der Test auf p-tau217 bei kognitiv unauffälligen Personen außerhalb von Forschungsstudien oder klinischen Versuchen nicht empfohlen.

Über die Studie

Diese Studie hatte zum Ziel, diese diagnostischen Bedürfnisse zu adressieren, indem eine harmonisierte Multi-Kohorten-Analyse durchgeführt wurde, um zu bestimmen, ob die Baseline-Plasmap-tau217-Messungen bei kognitiv unauffälligen älteren Erwachsenen verwendet werden könnten, um ihr absolutes Risiko des Übergangs zu kognitiven Beeinträchtigungen über 2, 5 und 10 Jahre sowie ihre Rate des kognitiven Rückgangs zu schätzen.

Die aggregierte Stichprobe umfasste standardisierte Daten aus sechs internationalen beobachtenden und klinischen Kohorten mit insgesamt 2.684 älteren Erwachsenen ohne kognitive Beeinträchtigung, mit einem Medianalter von 69,6 Jahren. 63% der Teilnehmer waren weiblich. Die Teilnehmer der Studie unterzogen sich einer Blutabnahme bei der Einschreibung, um die Ausgangswerte von phosphoryliertem Tau 217 (p-tau217) zu quantifizieren. Zu Beginn waren 43% der Teilnehmer amyloid-positiv.

Die Teilnehmer hatten außerdem innerhalb von zwei Jahren nach der Baseline amyloid-beta PET-Scans, um die amyloide Belastung im Gehirn zu messen, und einen genetischen Test, um den Apolipoprotein E epsilon 4 (APOE ε4)-Allele zu identifizieren, der ein bekannter genetischer Risikofaktor für Demenz ist.

Anschließend unterzogen sich die Teilnehmer über einen Zeitraum von bis zu 13,5 Jahren jährlichen kognitiven Nachuntersuchungen, um ihren Fortschritt vom kognitiv unauffälligen Status zu neu auftretenden kognitiven Beeinträchtigungen zu verfolgen, die hier als kohorten-spezifische Diagnose von leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI), Demenz oder zwei aufeinanderfolgende globale Clinical Dementia Rating-Werte von 0,5 oder höher definiert sind.

Studienergebnisse

Die langfristige Nachverfolgung der Studie ergab, dass über einen Median von 5,4 Jahren 478 der 2.684 eingeschlossenen Teilnehmer eine klinische kognitive Beeinträchtigung entwickelten. Unter Verwendung von Cox-proportionalen Hazard-Modellen stellte die Studie fest, dass höhere Baseline-Plasma-p-tau217-Werte mit einem erhöhten Risiko für eine klinische Progression verbunden waren. Erhöhtes p-tau217 war auch mit einem schnelleren kognitiven Rückgang im latenten präklnischen Alzheimer-kognitiven Komposit verknüpft. Das geschätzte 2-Jahres-Absolute Risiko blieb jedoch in allen p-tau217-Kategorien mit 1% bis 4% niedrig.

Konkret war jeder Anstieg um eine Standardabweichung von p-tau217 mit einem 38% höheren Risiko für eine Progression verbunden, mit einem Hazard Ratio (HR) von 1,38, einem 95% Konfidenzintervall (KI) von 1,30–1,46, und p < 0,001.

Die Assoziation blieb statistisch signifikant nach zusätzlicher Berücksichtigung der amyloid PET-Bildgebung, mit einem HR von 1,32 (95% KI, 1,24–1,41; p < 0,001).

In modellbasierten Gruppenschätzungen hatten Teilnehmer, deren Baseline-P-tau217-Konzentrationen im „sehr hohen“ Bereich lagen, definiert als mindestens 2,5 Standardabweichungen über einem kohorten-spezifischen Referenzwert, der von amyloid-negativen Teilnehmern unter 70 Jahren abgeleitet wurde, ein geschätztes 38% Risiko, innerhalb von 5 Jahren eine kognitive Beeinträchtigung zu entwickeln, mit einem 95% KI von 33%–43%.

Das geschätzte Risiko war bei 10 Jahren höher und erreichte 78% in der sehr hohen Gruppe, mit einem 95% KI von 69%–84%. Allerdings hatten nur 5% der Teilnehmer mindestens 10 Jahre Nachverfolgung, größtenteils aus einer Kohorte, sodass diese langfristigen Schätzungen mit Vorsicht interpretiert werden sollten. Die Ergebnisse zeigen, dass das Baseline-p-tau217 klinisch relevante prognostische Informationen über demografische Faktoren, den APOE ε4-Status und die amyloid PET-Bildgebung hinaus bietet, obwohl es noch nicht für die individuelle Vorhersage geeignet ist.

Fazit

Diese Studie erweitert frühere Forschungsergebnisse aus Einzelkohorten, indem sie harmonisierte, zeitlich spezifische absolute Risikoschätzungen über mehrere ausgewählte Kohorten und Assay-Plattformen bereitstellt. Eine einzige Baseline-p-tau217-Messung war mit dem Risiko einer langfristigen Progression verbunden, aber die Studie evaluierte keine serielle Überwachung oder stellte fest, dass die Alzheimer-Krankheit die Ursache jeder Beeinträchtigungsereignisses ist.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass plasma-p-tau217 zu zukünftigen Modellen beitragen könnte, die das Risiko auf Gruppenebene über 5 und 10 Jahre in Verbindung mit klinischen und biomarker Informationen schätzen. Diese Schätzungen sind jedoch noch nicht präzise genug, um individuelle Prognosen oder klinische Entscheidungen zu leiten.

Ein wichtiger Vorbehalt ist, dass derzeitige klinische Praktiken die Durchführung von p-tau217-Tests bei kognitiv unauffälligen Personen außerhalb von Forschungsstudien oder klinischen Versuchen nicht empfehlen, während krankheitsmodifizierende Therapien noch im präklinischen Stadium evaluiert werden.

Über diese aktuellen Einschränkungen hinaus könnte diese Studie zukünftige Forschungen zur präsymptomatischen Risikostratifizierung informieren und die Gestaltung von Präventionsstudien unterstützen. Da die ausgewählten Kohorten in Rekrutierung, Assay-Plattformen und Ergebnisbestimmung unterschiedlich waren und eine begrenzte demografische und sozioökonomische Diversität aufwiesen, ist eine weitere Validierung in bevölkerungsrepräsentativen Kohorten mit assay-spezifischen Grenzwerten und einer expliziten Betrachtung von Begleiterkrankungen und Tod als konkurrierendem Risiko erforderlich, bevor p-tau217-basierte Schätzungen die routinemäßige Versorgung leiten können.

Quellen: