Weill Cornell Medicine erhält einen DoD-Zuschuss zur Bekämpfung von dreifach negativem Brustkrebs.

Weill Cornell Medicine erhält Förderung für innovative Therapien

Die Weill Cornell Medicine hat einen Zuschuss in Höhe von 2,5 Millionen Dollar für drei Jahre vom Verteidigungsministerium der Vereinigten Staaten erhalten, um Therapien mit weniger Nebenwirkungen für das dreifach-negative Brustkrebs zu entwickeln. Dieser Krebs ist eine der aggressivsten und schwer zu behandelnden Formen von Brustkrebs. Der hochkompetitive Durchbruchspreis des DoD-Forschungsprogramms für Brustkrebs unterstützt innovative Projekte mit großem Potenzial, die Behandlung von Brustkrebs zu transformieren.

Dreifach-negativer Brustkrebs fehlt es an drei Proteinen – dem Östrogenrezeptor, dem Progesteronrezeptor und HER2 – die viele der heutigen zielgerichteten Therapien angreifen. Dies lässt viele Patienten auf Chemotherapie als ihre Hauptbehandlungsoption beschränkt.

Patienten mit dreifach-negativem Brustkrebs benötigen dringend bessere Behandlungsoptionen. Wir glauben, dass das Protein UBR5 eine völlig neue Schwachstelle in diesen Tumoren darstellt, und dieser Preis bietet die Möglichkeit, jahrelange grundlegende Entdeckungen in Therapien umzusetzen, die letztendlich den Patienten zugutekommen könnten.

Dr. Xiaojing Ma, Co-Hauptforscher, Professor für Mikrobiologie und Immunologie und Mitglied des Sandra und Edward Meyer Krebszentrums, Weill Cornell Medicine

Was ist das UBR5-Protein?

Dr. Ma arbeitet mit Dr. Gang Lin, einem Professor für Forschung in Mikrobiologie und Immunologie bei Weill Cornell und Co-Hauptforscher, zusammen, um neuartige Medikamente zu entwickeln, die UBR5 anvisieren. Dieses Protein wird häufig in aggressiven Brustkrebserkrankungen und anderen schwer behandelbaren Krebserkrankungen überproduziert. Im Gegensatz zu den meisten bestehenden Therapien könnte die gezielte Therapie von UBR5 mehrere krebserregende Mechanismen gleichzeitig stören.

In gesunden Zellen reguliert UBR5 die Aktivität und den Abbau vieler Proteine, die für das Zellwachstum, die DNA-Reparatur und das Markieren von beschädigten oder fehlerhaften Proteinen zum Abbau verantwortlich sind. Dr. Ma und sein Team haben jedoch entdeckt, dass viele Krebsarten UBR5 ausnutzen, um das Tumorwachstum, die Ausbreitung und die Resistenz gegen Immunangriffe zu fördern.

Wissenschaftliche Erkenntnisse und Fortschritte

In einer vielzitierten Arbeit aus dem Jahr 2017 zeigte das Labor von Dr. Ma, dass die genetische Störung des UBR5-Gens in präklinischen Modellen das Wachstum von Brusttumoren verlangsamte und die Fähigkeit von Krebszellen reduzierte, auf andere Organe zu metastasieren (d.h. sich auszubreiten). Diese Ergebnisse lieferten den ersten überzeugenden Beweis, dass UBR5 nicht nur mit Brustkrebs assoziiert ist, sondern funktional für das Tumorwachstum und die Metastase erforderlich ist. Dies motivierte das Team, Medikamente zu entwickeln, die das Protein angreifen.

Dr. Ma arbeitete mit Dr. Lin, einem Wirkstoffentwickler, zusammen, um Medikamente zu entwickeln, die die Wirkungen spezifischer Proteine stören. Neben der Entwicklung kleiner Moleküle, die UBR5 blockieren, werden die Forscher auch Proteinabbauprodukte entwickeln, eine aufkommende Art von Medikamenten, die das eigene Abfallsystem der Zelle anweisen, schädliche Proteine abzubauen. Da viele Tumoren höhere Mengen an UBR5 produzieren als die meisten normalen Gewebe, erwarten die Forscher, dass diese Therapien gezielt Krebszellen angreifen und gleichzeitig die Nebenwirkungen verringern.

Die Labs haben mehrere Verbindungen entdeckt, die UBR5 in hohen Konzentrationen hemmen, was den notwendigen Proof-of-Concept liefert, um das aktuelle Projekt zu starten.

Optimierung der Medikation

„Die Wirksamkeit ist noch nicht ideal; um eine effektive Dosis zu erreichen, sind hohe Konzentrationen erforderlich, die möglicherweise Nebenwirkungen hervorrufen“, sagte Dr. Lin. „Dieser Zuschuss wird uns helfen, die Strukturen der Hemmstoffe zu optimieren, um sie wirksam bei viel niedrigeren Konzentrationen zu machen.“

Das Team wird dann untersuchen, wie gut die Medikamente gegen Brustkrebs in Labor-Modellen funktionieren, die menschliche Krebserkrankungen genau nachahmen. „Ein großer Erfolg wäre es, diese Arzneimittelkandidaten zu optimieren und die notwendigen Daten zu generieren, um in die nächste Phase der Entwicklung überzugehen“, sagte Dr. Lin.

„Obwohl das aktuelle Projekt sich auf dreifach-negativen Brustkrebs konzentriert, wird UBR5 auch in Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs überproduziert“, sagte Dr. Ma. „Ein Erfolg in diesem Programm könnte die Tür zu einer neuen Generation gezielter Therapien für mehrere aggressive Krebserkrankungen öffnen.“

Quellen: