Gutmikroben treten als potenzielle Akteure bei östrogengetriebenen Krebsarten auf.

Wissenschaftler sagen, dass Darmmikroben möglicherweise mehr tun als nur Östrogen zu recyclen. Allerdings wird es erfordern, stärkere kausale und klinische Beweise zu erbringen, um die Achse zwischen Endokrinium und Mikrobiom als Ziel für die Krebsbehandlung zu nutzen.

In einer aktuellen Übersicht, die in der Zeitschrift npj Biofilms and Microbiomes veröffentlicht wurde, prüften Forscher die aktuellen Beweise darüber, wie die Interaktionen zwischen dem Mikrobiom und dem Hormonsystem hormonabhängige Krebserkrankungen beeinflussen und erkundeten deren Potential als zukünftige therapeutische Ziele.

Hintergrund

Östrogenrezeptor-positiver Brustkrebs und viele bösartige Erkrankungen des Endometriums sind bedeutende hormonabhängige Krebserkrankungen, wobei Östrogen als Haupttreiber mehrerer Krebserkrankungen erkannt wird. Forscher stellten auch fest, dass Billionen von Mikroorganismen, die im menschlichen Körper leben, den Hormonstoffwechsel beeinflussen können. Diese Mikroben können die Verfügbarkeit von Hormonen verändern, hormonähnliche Verbindungen produzieren und Immun- und Entzündungsreaktionen regulieren, die zur Krebsentwicklung beitragen können. Das Verständnis dieser Beziehung könnte zukünftige Strategien zur Krebsprävention und -behandlung verbessern. Weitere mechanistische und langfristige Forschungen sind erforderlich, um zu verstehen, wie diese Interaktionen auf biologischer Ebene funktionieren, und um kausale Zusammenhänge von Assoziationen zu unterscheiden.

Von dem Estrobolom zu einem breiteren endokrinen-Mikrobiom-Netzwerk

Das Darmmikrobiom spielt eine breitere Rolle in der Hormonregulation als zuvor anerkannt. Frühere Forschungen konzentrierten sich auf das Estrobolom, eine Gruppe von Darmbakterien, die bestimmen, wie Östrogen über Enzyme wie β-Glucuronidase und Sulfatase recycled wird. Diese Enzyme können Östrogenkonjugate reaktivieren, indem sie spezifische chemische Marker entfernen und so die Exposition des Körpers gegenüber aktivem Östrogen verlängern. Diese Funktion des Estroboloms könnte mit hormonabhängigen Krebserkrankungen wie östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs und Endometriumkrebs verknüpft sein.

Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass das Mikrobiom als aktiver endokriner Partner fungiert, anstatt einfach Hormone zu recyceln. Das Darmmikrobiota reagiert auf Signale des Wirts und kann Nahrungsbestandteile verarbeiten, um biologisch aktive Moleküle zu produzieren, die multiple endokrine, stoffwechsel- und gewebeebene Signalwege über den Darm hinaus beeinflussen. Ihre Metaboliten regulieren auch Entzündungen, Immunität und Stoffwechsel, wodurch eine bidirektionale Achse zwischen Mikrobiom und Endokrinium entsteht, in der Hormone mikrobielle Gemeinschaften formen, während Mikroben endokrine Signalübertragungen modifizieren.

Wie verändern Darmmikroben die Aktivität von Östrogen?

Das Mikrobiom reguliert Östrogen auf mehreren Wegen. Neben der β-Glucuronidase können bakterielle Enzyme entweder Östrogen reaktivieren oder in weniger aktive Formen umwandeln. Daher kann die gleiche mikrobielle Gemeinschaft die Exposition gegenüber Östrogen je nach Zusammensetzung, Ernährung, Medikamenten und Gesundheitszustand erhöhen oder verringern.

Darmmikroben können auch einige pflanzliche Verbindungen in Metaboliten umwandeln, die Hormonen ähneln. Ein bekanntes Beispiel dafür ist S-Equol, das durch die enzymatische Umwandlung von Soja-Isoflavonen durch bestimmte intestinale Mikroben erzeugt wird. Im Gegensatz zu Estradiol bindet S-Equol bevorzugt an den Östrogenrezeptor Beta, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise östrogenähnliche oder modulierende Wirkungen auf das Östrogensignal in einem gewebe-spezifischen Kontext hat.

Andere mikrobielle Metaboliten, einschließlich Enterolignane, beeinflussen ebenfalls das Östrogensignal. Da nicht jeder die Bakterien besitzt, die zur Herstellung dieser Verbindungen erforderlich sind, könnten mikrobielle Metaboliten letztendlich helfen, das Krebsrisiko zu identifizieren und personalisierte endokrine Therapien zu steuern.

Hormoneller Einfluss auf das Mikrobiom

Hormone und das Mikrobiom beeinflussen sich kontinuierlich gegenseitig. Während Darmmikroben den Hormonstoffwechsel regulieren, formen Hormone die mikrobielle Diversität und Aktivität. Hormonelle Veränderungen während der Pubertät, Schwangerschaft, Menopause oder Hormonersatztherapie verändern den Mikrobiomstoffwechsel, einschließlich der Wege von Gallensäuren, Kohlenhydraten und Steroiden. Im Gegenzug können diese Metaboliten aus dem Darm die Verfügbarkeit von Hormonen und Immunantworten beeinflussen.

Studien zeigen auch, dass Bakterien Signale von Hormonen des Wirts erkennen und ihr Wachstum und Verhalten entsprechend anpassen können. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass Lebensphasen, die durch hormonelle Veränderungen gekennzeichnet sind, kritische Perioden darstellen, in denen das Mikrobiom die langfristige Hormonexposition und die Anfälligkeit für Krankheiten beeinflussen kann.

Die Achse zwischen Mikrobiom und Endokrinium in der Krebsentwicklung

Störungen in der Achse zwischen Mikrobiom und Endokrinium können Krebs durch mehrere Mechanismen fördern. Mikrobielle Ungleichgewichte, auch Dysbiose genannt, stehen im Zusammenhang mit chronischen, niedriggradigen Entzündungen und können zur erhöhten Exposition gegenüber mikrobiellen Molekülen beitragen, die entzündliche Signalwege aktivieren. Diese entzündliche Umgebung kann auch das Insulin- und Stoffwechselt signaling verändern, was zusammen mit Östrogen die Tumorprogression fördern kann.

Studien legen nahe, dass Brust-, Gebärmutter- und Endometriumgewebe unterschiedliche mikrobielle Gemeinschaften beherbergen können, die den lokalen Östrogenstoffwechsel, die Immunantworten und die Entzündung beeinflussen, ohne die zirkulierenden Hormonspiegel zu verändern. Einige mikrobielle Produkte können die Desoxyribonukleinsäure (DNA) schädigen oder die Genregulation durch epigenetische Mechanismen modifizieren, während andere kurzkettige Fettsäuren produzieren, die die Chromatinstruktur und zelluläre Signalübertragungen beeinflussen. Zusammen tragen diese lokalen und systemischen Effekte möglicherweise zur hormongetriebenen Karzinogenese bei, obwohl die Beweise beim Menschen weitgehend beobachtend sind.

Potenzielle therapeutische Möglichkeiten

Das Mikrobiom könnte auch die Reaktionen auf endokrine Therapien beeinflussen. Die Aktivität von Darmbakterien könnte den Hormonmetabolismus von Medikamenten beeinflussen, einschließlich der Metaboliten von Tamoxifen und der systemischen Exposition gegenüber Endoxifen, dem wichtigsten aktiven Metaboliten. Ebenso könnten Aromatasehemmer die Zusammensetzung des Darmmikrobiota beeinflussen. Obwohl vielversprechend, sind stärkere klinische Beweise erforderlich, bevor eine mikrobiom-gesteuerte Behandlung Routine wird.

Forscher untersuchen mikrobiom-targetisierte Methoden wie Probiotika, Präbiotika, selektive Enzymhemmer, definierte mikrobielle Konsortien, lebende biotherapeutische Produkte und Fäkalienmikrobiota-Transplantation (FMT).

Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass diese Strategien die schädliche mikrobielle Enzymaktivität reduzieren oder vorteilhafte hormonähnliche Metaboliten erhöhen können. Die meisten dieser Beweise basieren jedoch auf Laborstudien oder Biomarker-Studien, nicht auf klinischen Studien, die Krebsergebnisse untersuchen. 

Darüber hinaus gibt es laufende Herausforderungen in Bezug auf die Sicherheit von FMT, die Auswahl von Spendern und standardisierte Verfahren. Die Autoren wiesen darauf hin, dass definierte Konsortien und lebende Biotherapeutika sicherere, kontrollierbarere Alternativen zu grobem FMT bieten könnten, aber auch diese Ansätze erfordern eine klinische Validierung.

Schwierigkeiten und zukünftige Perspektiven

Trotz rascher Fortschritte bleiben wichtige Herausforderungen bestehen, da die meisten menschlichen Studien Assoziationen und nicht direkte Ursache-Wirkungs-Beziehungen zeigen. Darüber hinaus erschweren Unterschiede in der Ernährung, Medikamenten, Menopausenstatus, geografischen Lage und Labortechniken den Vergleich der Studien.

Langfristige Studien mit standardisierten Methoden für zukünftige Forschungen, die multi-omische Ansätze, Multi-Reich-Profilierung, die das Virom und Mycobiom einbezieht, geschlechtsspezifische Analysen und sorgfältig entworfene experimentelle Modelle verwenden, sind erforderlich, um potenziell vorteilhafte mikrobielle Biomarker und therapeutische Ziele für die klinische Anwendung zu identifizieren.

Fazit

Die Übersicht kam zu dem Schluss, dass die Achse zwischen Mikrobiom und Endokrinium ein wichtiges, aber sich entwickelndes Rahmenwerk für das Verständnis hormongetriebener Krebserkrankungen darstellt. Die aktuellen Beweise unterstützen die Rolle von Darmmikroorganismen bei der Regulierung des Östrogenstoffwechsels, der Entzündung und der lokalen Gewebeumgebungen, obwohl direkte kausale Beziehungen beim Menschen begrenzt bleiben.

Neu auftretende mikrobiom-basierte Therapien, einschließlich Probiotika, Präbiotika, selektiver Enzymhemmung, definierten Konsortien, lebenden Biotherapeutika und FMT, haben vielversprechende präklinische und frühe translationale Ergebnisse gezeigt, benötigen jedoch eine Validierung in klinischen Studien.

Die Autoren betonten, dass standardisierte Forschungsmethoden, longitudinal stratified multi-omics Studien, multi-Reich-Profilierung, geschlechtsspezifische Analysen und mechanistische Untersuchungen entscheidend sind, um klinisch umsetzbare mikrobielle Ziele zu identifizieren und zukünftige therapeutische Strategien voranzutreiben. Bis dahin sollte die Achse zwischen Mikrobiom und Endokrinium als hochpriorisierte translatierte Hypothese angesehen werden, nicht als validiertes klinisches Ziel.

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Quellen: