Neue Gelbeschichtung liefert entzündungshemmende Antikörper direkt in die Speiseröhre

Für Menschen mit Erkrankungen der Speiseröhre stehen nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Die direkte Abgabe von Medikamenten an diesen Teil des Körpers ist schwierig, daher werden Patienten normalerweise mit systemischen Medikamenten behandelt, die unerwünschte Nebenwirkungen haben können.

Um diese Herausforderung zu meistern, haben MIT-Ingenieure eine gelartige orale Medikamentenformulierung entwickelt, die nach dem Verschlucken die Schleimhaut der Speiseröhre umhüllen kann, sodass Medikamente durch das Gewebe gelangen können.

Die Formulierung, die ein Hydrogel und andere wichtige Inhaltsstoffe enthält, die eine schnelle Arzneimittelabsorption fördern, könnte zur Abgabe von Antikörpern wie Infliximab, das zur Behandlung einer Reihe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, oder anderen Arten von Antikörpern oder niedermolekularen Arzneimitteln verwendet werden.

„Es gibt viele Menschen mit Erkrankungen der Speiseröhre, und wenn man sich Medikamente für diese Erkrankungen anschaut, ist ihre Fähigkeit, auf diesen Teil des Körpers abzuzielen, sehr eingeschränkt und es ist sehr schwierig, sie zu entwickeln. Wir hoffen, dass diese Plattform die Entwicklung von Systemen erleichtert, die Patienten mit diesen Erkrankungen helfen können“, sagt Giovanni Traverso, außerordentlicher Professor für Maschinenbau am MIT, Gastroenterologe am Brigham and Women’s Hospital und assoziiertes Mitglied des Broad Institute of MIT und Harvard.

Traverso ist der leitende Autor der neuen Studie, die heute in erscheint Naturbiomedizinische Technik. Die ehemalige MIT-Postdoktorandin Christina Karavasili, jetzt Assistenzprofessorin an der Aristoteles-Universität Thessaloniki in Griechenland, ist die Hauptautorin des Artikels.

Direktlieferung

Eine der häufigsten Erkrankungen der Speiseröhre ist die eosinophile Ösophagitis, eine Entzündungsart, die durch Nahrungsmittelallergien verursacht wird und dazu führt, dass sich die Speiseröhre verschließt und das Schlucken von Nahrungsmitteln unmöglich wird. Morbus Crohn kann auch eine Entzündung der Speiseröhre verursachen.

Diese Erkrankungen werden in der Regel mit systemischen Arzneimitteln behandelt, darunter Infliximab, ein Antikörper, der ein entzündliches Protein namens Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-Alpha) neutralisiert. Allerdings handelt es sich bei diesem Medikament um ein Immunsuppressivum, das zu einem erhöhten Risiko für Infektionen und andere Gesundheitsprobleme führen kann.

Durch die direkte Verabreichung des Arzneimittels an das Ösophagusgewebe könnten diese Nebenwirkungen verringert werden. Dies ist jedoch von Natur aus eine Herausforderung, da oral eingenommene Arzneimittel die Speiseröhre so schnell passieren. Erschwerend kommt hinzu, dass die Speiseröhre von einer Gewebeschicht namens geschichtetem Plattenepithel ausgekleidet ist, die für Medikamente sehr undurchlässig ist.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, Medikamente in das Speiseröhrengewebe zu injizieren. Dies ist jedoch für den Patienten unangenehm und umständlich, da dies in der Arztpraxis erfolgen muss. Es gibt auch mindestens ein entzündungshemmendes Steroid-Medikament, das als dickflüssige Mischung formuliert ist, sodass es nach dem Verschlucken länger in der Speiseröhre verbleibt, das Medikament jedoch immer noch Schwierigkeiten hat, die undurchlässige Plattenepithelschicht zu passieren.

In dieser Studie wollten die Forscher neue Medikamentenformulierungen entwickeln, die Moleküle enthalten würden, die die Durchlässigkeit dieser Speiseröhrenzellen erhöhen könnten, sodass mehr Medikament passieren kann.

Um Moleküle zu identifizieren, die die Permeabilität erhöhen würden, entwickelten die Forscher ein Screening-System, das die Struktur der Speiseröhre nachahmt. Dieses System enthält Ösophagusgewebe, das zwischen zwei vertikalen Platten gepresst wird. Arzneimittelformulierungen können oben in das System eingefüllt werden, wodurch eine orale Einnahme simuliert wird. Anschließend können die Forscher messen, wie viel des Arzneimittels durch das Gewebe gelangt und in Vertiefungen in einer der Platten gesammelt wird.

Mit diesem System konnten die Forscher messen, wie sich verschiedene Hilfsstoffe – inaktive Inhaltsstoffe, die die Arzneimittelwirkung verstärken – auf die Durchlässigkeit des Speiseröhrengewebes auswirken. Zunächst testeten sie etwa 100 verschiedene Verbindungen und identifizierten mehrere Spitzenkandidaten. Anschließend testeten sie Paare dieser Hilfsstoffe und stellten fest, dass die wirksamste Kombination ein Gallensalzpaar namens Natriumchenodesoxycholat und Natriumcholat war.

Diese Salze scheinen zusammenzuwirken, um die Zell-Zell-Verbindungen zu lockern, die normalerweise als Barriere für den Eintritt von Arzneimittelmolekülen wirken. Die Forscher fügten diese Gallensalze einem aus Polysacchariden gewonnenen Hydrogel hinzu, das eine viskose Konsistenz hat, die es ihm ermöglicht, die Auskleidung der Speiseröhre leicht zu bedecken.

„Das Hydrogel trägt dazu bei, dass die Formulierung länger auf der Oberfläche der Speiseröhre verbleibt, während die Gallensalze dazu beitragen, den Transport durch das Gewebe zu erhöhen“, sagt Karavasili. „Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Gallensalze diese Zell-Zell-Verbindungen vorübergehend lockern, hauptsächlich durch die Wechselwirkung mit Kalziumionen, die zur Aufrechterhaltung der Verbindungsintegrität beitragen. Dadurch entsteht ein freizügigerer Weg zwischen den Zellen, wodurch größere Moleküle effizienter in das Schleimhautgewebe gelangen können.“

Nebenwirkungen minimieren

In Tierversuchen zeigten die Forscher, dass diese Formulierung verwendet werden könnte, um Infliximab effektiv in die Speiseröhre zu transportieren. Sie fanden auch heraus, dass die Lockerung der Zell-Zell-Verbindungen vorübergehend war und die Zellen innerhalb von drei Tagen wieder normal waren.

Diese Art der Verabreichung könnte dazu beitragen, die Nebenwirkungen zu vermeiden, die bei Patienten manchmal auftreten, wenn Infliximab systemisch verabreicht wird, sagen die Forscher.

„Wir waren daran interessiert, Anti-TNFs als Modellarzneimittel zu liefern, aber auch Menschen, die an Erkrankungen wie Morbus Crohn leiden, dabei zu helfen, Optionen zu haben, die an den Standort geliefert werden könnten“, sagt Traverso.

Wenn wir die Möglichkeit einer ortsspezifischen Verabreichung haben, können wir möglicherweise die systemischen Nebenwirkungen dieser Immunsuppressiva abmildern.“

Giovanni Traverso, Massachusetts Institute of Technology

Die Forscher arbeiten nun daran, die Formulierung für mögliche Tests am Menschen weiter zu optimieren. Ein wichtiges Ziel besteht darin, sicherzustellen, dass das Gel lange genug haftet, um die Medikamente abzugeben, aber nicht so lange, dass es den Patienten Unbehagen bereitet. Die Forscher untersuchen auch die Möglichkeit, diesen Ansatz zur Verabreichung anderer Arten von Arzneimitteln zu nutzen.

„Dies ist eine Plattform, die die Entwicklung von Medikamentenverabreichungssystemen für die Speiseröhre ermöglicht, was bisher nicht möglich war, weil die Werkzeuge nicht existierten“, sagt Traverso.

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