Neuer genetischer Risikobericht deckt verstecktes Risiko für Herzerkrankungen auf, bevor Symptome auftreten

Ein in US-Gesundheitssystemen validierter polygener Risikobericht für mehrere Erkrankungen könnte Ärzten dabei helfen, angeborene kardiovaskuläre Risiken früher zu erkennen, Präventionsstrategien zu verfeinern und eine individuellere Versorgung zu ermöglichen.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der Zeitschrift des American College of Cardiology (JACC)beschrieben Forscher die Entwicklung und Validierung integrierter polygener Risikoscores (PRS) für acht Herz-Kreislauf-Erkrankungen anhand von Daten von 245.394 Teilnehmern des All of Us (AOU) Research Program und 53.306 Teilnehmern der Mass General Brigham Biobank (MGBB).

Die integrierte PRS-Plattform zeigte eine robuste Risikostratifizierung und klinisch strukturierte Berichterstattung, die im Allgemeinen den einzelnen Eingabemodellen entsprach oder diese übertraf und einen transparenten Rahmen für die Identifizierung von Personen mit hohem genetischem Risiko bot, die herkömmliche klinische Marker möglicherweise übersehen.

Hintergrund zum kardiovaskulären polygenen Risikoscore

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVDs) sind nach wie vor die häufigste Todesursache weltweit, ihr Auftreten ist jedoch durch eine komplexe genetische Architektur mit erheblicher Erblichkeit und Pleiotropie gekennzeichnet. Während einige Herzerkrankungen durch seltene, schwerwiegende Mutationen in einem einzelnen Gen (monogen) verursacht werden, hat jahrzehntelange Forschung gezeigt, dass die überwiegende Mehrheit der Fälle auf Tausende gemeinsamer genetischer Variationen im gesamten Genom zurückzuführen ist, von denen jede eine winzige individuelle Auswirkung hat.

Herkömmliche klinische Risikomodelle, am Beispiel der Pooled Cohort Equations (PCE), schätzen das Risiko anhand demografischer und phänotypischer Marker wie Blutdruck und Cholesterin, während PRS das vererbte Risiko häufiger genetischer Varianten quantifiziert. Eine ganzheitliche Methodik zur Risikostratifizierung fehlt jedoch weiterhin. Systematische Überprüfungen und Metaanalysen verfügbarer PRS-Ansätze zeigen, dass diese häufig nicht das gesamte Spektrum des vererbten Risikos erfassen, insbesondere bei jüngeren oder „mittlerem Risiko“-Populationen.

Daher besteht ein dringender Bedarf an einem standardisierten „Konsens“-Ansatz, der diese Ergebnisse in einem einzigen, zuverlässigen Bericht über mehrere Erkrankungen hinweg zusammenfassen könnte.

Integriertes PRS-Studiendesign und -validierung

Ziel der vorliegenden Studie war es, diese Wissenslücken zu schließen, indem eine transparente Pipeline geschaffen wurde, um die genetische Risikostratifizierung in die routinemäßige Prävention zu integrieren. Das gesamte Projekt umfasste eine mehrphasige Entwicklungs- und Validierungsstudie in drei großen Biobanken:

Der Trainingsdatensatz wurde aus genomischen und elektronischen Gesundheitsdaten (EHR) von 245.394 All of Us (AOU)-Teilnehmern (Durchschnittsalter = 51,7 ± 17,0 Jahre) abgeleitet. Mit diesem Datensatz wurden sieben Merkmalsmodelle trainiert, während das Modell mit erhöhtem Lipoprotein(a) in der britischen Biobank trainiert wurde, da in AOU keine standardisierten Lp(a)-Messungen verfügbar waren. Die Schulungsmethodik konzentrierte sich auf acht klinische Zustände, nämlich Vorhofflimmern (AF), koronare Herzkrankheit (KHK), Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), thorakales Aortenaneurysma (TAA), extremer Bluthochdruck, venöse Thromboembolie (VTE), schwere Hypercholesterinämie und erhöhtes Lipoprotein(a).

Das PRSmix-Softwarepaket wurde verwendet, um öffentlich verfügbare PRS aus dem PGS-Katalog zu integrieren. Für interne Modelltests vor der externen Validierung wurde auf die AOU-Kohorte eine 80/20-geschichtete Aufteilung angewendet, wobei für Lp(a) ein gleichwertiger britischer Biobank-basierter Ansatz verwendet wurde.

Anschließend wurde eine externe Modellleistungsvalidierung in einer unabhängigen Kohorte mit 53.306 Teilnehmern der Mass General Brigham Biobank (MGBB) durchgeführt. Die Studie berücksichtigte Alter, Geschlecht und genetische Abstammung unter Verwendung berechneter Hauptkomponenten (PCs; abgeleitet aus einem gemeinsamen, auf 1000 Genomen basierenden PC-Raum), um die genetische Vielfalt zu berücksichtigen.

Insbesondere wurde die Diskriminierung mithilfe der C-Statistik bewertet und die Modellkalibrierung über Alters-, Geschlechts- und Abstammungsuntergruppen hinweg evaluiert.

PRS-Risikostratifizierung über kardiovaskuläre Merkmale hinweg

Die neuartige integrierte PRS-Plattform zeigte eine konsistente Risikostratifizierung, die im Allgemeinen die Leistung der einzelnen Eingabewerte für die acht Merkmale erreichte oder übertraf. Allerdings variierte die Vorhersageleistung je nach Erkrankung, wobei die Unterscheidung bei einigen Ergebnissen, einschließlich VTE, TAA und extremer Hypertonie, geringer ausfiel.

Die auffälligsten Ergebnisse der Studie waren die erhöhten Lipoprotein(a)-Spiegel, wobei Personen in der Kategorie mit hohem genetischem Risiko (die obersten 10 %) im Vergleich zu Personen mit durchschnittlichem genetischem Risiko (P < 0,0001) eine deutlich 41,0-fach höhere Wahrscheinlichkeit hatten (95 %-KI: 27,0–62,2), erhöhte Werte aufzuweisen.

Auch wenn dies nicht so dramatisch ist, besteht bei Personen mit hohem Risiko (oberste 10 %) eine schwere Hypercholesterinämie (Odds Ratio). [OR] = 4,1), CAD (OR = 3,73), T2DM (OR = 3,1), Vorhofflimmern (OR = 3,0) und extreme Hypertonie (OR = 2,1) zeigten ein um ein Vielfaches höheres Risiko als ihre Gegenstücke mit durchschnittlichem Risiko. Die Studie zeigte auch, dass in dieser biobankbasierten Analyse häufig ein erhöhtes genetisches Risiko vorlag: 71,2 % der MGBB-Population hatten mindestens einen PRS-definierten Schwellenwert, der einem mindestens dreifach erhöhten relativen genetischen Risiko für eines oder mehrere der acht Merkmale entspricht.

Entscheidend ist, dass die Studie herausfand, dass die Hinzufügung von PRS zu bestehenden klinischen Instrumenten wie den Pooled Cohort Equations (PCE) die „Netto-Neuklassifizierung“ deutlich verbesserte. Bei CAD verbesserte die Einbeziehung des genetischen Scores die Risikoklassifizierung um 17 % (P < 0,0001) bei Patienten, die zuvor als „grenzwertig“ oder „mittleres“ Risiko eingestuft wurden. Die prospektive Nachverfolgung (über einen Median von 7,6 Jahren) bestätigte, dass ein hoher PRS mit Vorfällen von CAD, Vorhofflimmern, T2DM, VTE und TAA verbunden war, selbst bei Teilnehmern unter 50 Jahren.

Klinische Implikationen von Multicondition-PRS-Tests

Die vorliegende Studie markiert einen wichtigen Schritt in Richtung eines klinisch verordneten kardiovaskulären PRS-Tests für mehrere Erkrankungen. Durch die Validierung eines integrierten PRS-Panels für acht Erkrankungen hat der neuartige Ansatz der Studie einen skalierbaren Rahmen geschaffen, der Personen identifiziert, die trotz normaler traditioneller Biomarker möglicherweise bisher unerkannte vererbte genetische Risiken in sich tragen.

Allerdings betonen die Autoren, dass derzeit noch Einschränkungen bestehen. Während die Ergebnisse über alle Abstammungsgruppen hinweg gut abschnitten, blieb die Vorhersagekraft in der europäischen Bevölkerung am stärksten, was den Bedarf an vielfältigeren Forschungsdaten unterstreicht. Die Autoren stellten außerdem fest, dass eine umfassendere prospektive Validierung und weitere Belege zum klinischen Nutzen erforderlich sind, bevor PRS-gesteuerte Behandlungspfade vollständig etabliert werden können.

Zukünftig ist dieser Bericht jetzt als klinisch bestellbarer Test verfügbar, der es Ärzten ermöglicht, genetische „Risikoverstärker“ zu verwenden, um präventive Diskussionen, gezielte Screenings, Lebensstilberatung und Medikamentenentscheidungen zu unterstützen, wenn dies für ihre Patienten klinisch angemessen ist.

Polygene Risikoscores für 8 kardiovaskuläre Merkmale in beiden Fällen @MassGenBrigham Und @AllofUsResearch – überlagerbar – weisen stark auf das Risiko hin. Noch immer nicht in der klinischen Praxis umgesetzt pic.twitter.com/PkFkQ4dLvf

– Eric Topol (@EricTopol) 29. April 2026

Quellen: