Darmmikroben kontrollieren Lebergene, indem sie DNA-Schalter umlegen

Eine lokale Forschungsstudie unter der Leitung von Wissenschaftlern des A*STAR Genome Institute of Singapore (A*STAR GIS) hat herausgefunden, wie das Darmmikrobiom die Genaktivität in der Leber beeinflussen kann, indem es auf kurze Abschnitte regulatorischer DNA einwirkt, die wie molekulare „Schalter“ funktionieren. Durch das Testen der Aktivität von mehr als 100.000 menschlichen DNA-Schaltern im Zusammenhang mit der Leberbiologie und den Vergleich der Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Ansätzen identifizierte das Team, welche Schalter unter realen physiologischen Bedingungen funktionieren und wie mikrobielle Signale ihre Aktivität verändern können. Dies liefert eine klarere biologische Grundlage dafür, wie Darmmikroben die Leberfunktion beeinflussen, und bietet neue Möglichkeiten für Präzisionsdiagnostik und gezielte Therapien bei Lebererkrankungen. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Molekulare Zelle.

Die Leber spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechsel und bei der Immunregulierung, und es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass ein mikrobielles Ungleichgewicht im Darm mit Lebererkrankungen in Zusammenhang steht. Während ein mikrobielles Ungleichgewicht im Darm mit Lebererkrankungen in Verbindung gebracht wird, ist der Weg, der Darmsignale mit der Kontrolle der Lebergene verbindet, weiterhin unklar.

Eine zentrale Herausforderung besteht darin, dass Gene nicht nur durch ihre eigenen Sequenzen gesteuert werden. Sie werden stark von benachbarten regulatorischen Elementen beeinflusst, die oft als DNA-Schalter bezeichnet werden und bestimmen, wann ein Gen verwendet wird und wie stark es exprimiert wird. Die Identifizierung, welche dieser Schalter in lebendem Gewebe wirklich aktiv sind, ist entscheidend für die Identifizierung umsetzbarer Wirkstoffziele.

Um dies herauszufinden, führten die Forscher eine Hochdurchsatzbewertung von über 100.000 menschlichen regulatorischen DNA-Elementen durch, die mit der Leberbiologie in Zusammenhang stehen. Diese DNA-Elemente stammen aus einem öffentlich zugänglichen internationalen Forschungsdatensatz.

Die Studie ergab, dass nur eine Minderheit der getesteten DNA-Schalter in lebendem Lebergewebe aktiv war und dass diese aktiven Schalter hauptsächlich mit Genen verknüpft waren, die am Stoffwechsel und an Immunreaktionen beteiligt sind – Schlüsselwegen, die an Lebererkrankungen und therapeutischen Interventionen beteiligt sind.

Wichtig ist, dass ein erheblicher Teil dieser in vivo aktiven Schalter auf Veränderungen im Darmmikrobiom reagierte. Als sich die mikrobielle Gemeinschaft veränderte, veränderte sich auch die Aktivität spezifischer DNA-Schalter, zusammen mit der Expression der Gene, die diese Schalter steuern.

Die Forscher zeigten auch, dass bestimmte von Mikroben abgeleitete Moleküle das Verhalten einiger Schalter direkt beeinflussen können, was die Beweise dafür untermauert, dass Darmmikroben die Lebergenregulation durch chemische Signale beeinflussen können.

Darüber hinaus identifizierte das Team eine seltene genetische Variation, die vorwiegend in ostasiatischen Populationen vorkommt und die mindestens einen regulatorischen Schalter empfindlicher auf mikrobielle Eingaben macht. Dies verdeutlicht, wie genetische Unterschiede individuelle Reaktionen auf das Mikrobiom beeinflussen können – ein wichtiger Gesichtspunkt für Präzisionsgesundheitsansätze.

Durch den Nachweis, dass mikrobielle Signale über spezifische DNA-„Schalter“ in lebendem Lebergewebe wirken können, stärkt diese Studie die Beweise für den Zusammenhang zwischen Darm und Leber bei Krankheiten. Die Ergebnisse könnten auch praktische Auswirkungen auf die Präzisionsmedizin und die therapeutische Entwicklung haben, und zwar durch:

• Verbesserte Zielauswahl: Die Identifizierung der DNA-Schalter, die in lebendem Lebergewebe funktionieren, kann die Auswahl von Arzneimittelzielen verbessern und dazu beitragen, dass die Forschung schneller zu Behandlungen gelangt, die bei Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit erfolgreich sind.
• Patientenstratifizierung: Genetische Unterschiede, die die Empfindlichkeit gegenüber mikrobiellen Signalen verändern, können erklären, warum Menschen mit ähnlichen Risikofaktoren unterschiedliche Krankheitsverläufe durchlaufen oder unterschiedlich auf die Behandlung ansprechen können.
• Neue therapeutische Möglichkeiten: Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, künftige Strategien zur Behandlung von Lebererkrankungen zu entwickeln, die auf den Darm ausgerichtete Ansätze beinhalten und die Behandlungsmöglichkeiten über herkömmliche Therapien hinaus erweitern.

Wir sind gespannt, wie diese Erkenntnisse die Entwicklung von Mikrobiom-informierten Biomarkern und Behandlungsstrategien unterstützen und den Darm gezielte oder genregulatorische Interventionen leiten können, um Fälle von Lebererkrankungen zu verhindern oder zu verbessern.“

Dr. Benson Chen, leitender Wissenschaftler bei A*STAR GIS

„Diese Arbeit stärkt die wissenschaftliche Grundlage für das Verständnis der Lebergesundheit im Kontext des gesamten Körpers“, sagte Dr. Wan Yue, Geschäftsführer bei A*STAR GIS. „Durch die Identifizierung funktionaler regulatorischer Schalter in lebendem Gewebe stellt es der Forschungsgemeinschaft einen zuverlässigeren Rahmen für die Entdeckung von Zielen und die Entwicklung präziser Interventionen zur Verfügung.“

Das Forschungsteam arbeitet nun mit klinischen Partnern zusammen, um diese Erkenntnisse in patientenrelevante Erkenntnisse umzusetzen, wobei der Schwerpunkt auf der Identifizierung mikrobieller und genetischer Marker liegt, die personalisiertere Ansätze bei Lebererkrankungen unterstützen können.

Quellen: