Konstruierte Silica-Nanopartikel zerstören Prostatatumoren in präklinischer Studie

Laut einer präklinischen Studie unter der Leitung von Forschern von Weill Cornell Medicine und dem Cornell College of Engineering sind speziell auf die Prostata ausgerichtete Nanopartikel aus amorphem Silizium wirksam bei der direkten Abtötung von Prostatatumoren und stärken gleichzeitig die Antitumorimmunität. Die aus Siliziumdioxid, einem häufigen Bestandteil gesunder Lebensmittel oder versteinerten Sedimentstrukturen einzelliger Organismen, gewonnenen Partikel führten in Mausmodellen zu mehreren vollständigen Remissionen aggressiver Tumoren, was die weitere Untersuchung ihrer Verwendung in klinischen Studien unterstützt.

Diese Partikel, die ursprünglich für medizinische Bildgebungsanwendungen entwickelt wurden, sind als ultrakleine fluoreszierende Kern-Schale-Silikat-Nanopartikel oder Cornell-Prime-Punkte (C‘-Punkte) bekannt und befinden sich in fortgeschrittenen klinischen Studien für bildgesteuerte Chirurgie und therapeutische Anwendungen. In den letzten Jahren haben die Forscher herausgefunden, dass die C‘-Punkte allein therapeutische Wirkungen gegen Krebszellen haben und gleichzeitig gesunde Zellen verschonen können. In der neuen Studie, die am 15. Juni in Cancer Research, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research, veröffentlicht wurde, bewerteten die Forscher die Auswirkungen der Partikel auf Mausmodelle für aggressiven Prostatakrebs. Sie zeigten, dass die Partikel die Tumorzellen sehr anfällig für einen starken Selbstzerstörungsprozess machen und gleichzeitig die normalerweise inaktive, „kalte“ Immun-Mikroumgebung des Prostatatumors in eine „heiße“ Mikroumgebung mit starker Antitumor-Immunaktivität umwandeln – was die Wirkung anderer Immuntherapien dramatisch verstärken kann.

„Diese Ergebnisse sind für uns sehr ermutigend. Eine Behandlung, die den Tod von Tumorzellen direkt induziert und gleichzeitig die Mikroumgebung des Immunsystems verändert, wie dies der Fall ist, würde ein neues klinisches Paradigma darstellen“, sagte die leitende Autorin der Studie, Dr. Michelle Bradbury, Stiftungsprofessorin für Bildgebungsforschung in der Radiologie und Direktorin des Molecular Imaging Innovations Institute am Weill Cornell Medicine sowie Neuroradiologin am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Die Studie war Teil einer langfristigen Zusammenarbeit zwischen Dr. Bradburys Labor und dem Labor des Mitautors Dr. Ulrich Wiesner, des Spencer T. Olin-Professors für Ingenieurwissenschaften am Department of Materials Science and Engineering und eines Professors am Department of Design Tech am College of Architecture, Art, and Planning. Es wurde teilweise vom Parker Institute for Cancer Immunotherapy bei Weill Cornell Medicine finanziert.

Wie in der Studie ausführlich dargelegt, gehört zu den ungewöhnlichen Wirkungen der C‘-Punkte, dass Prostatatumorzellen in einen Selbstzerstörungsmodus namens „Ferroptose“ getrieben werden, bei dem die überwältigende Oxidation von Molekülen in den Zellen, insbesondere der fettbezogenen Moleküle, aus denen die Zellmembranen bestehen, zum Abbau dieser Membranen führt. Wie genau die Partikel Ferroptose auslösen, bleibt unklar, aber die Forscher haben Beweise dafür gefunden, dass die Partikel, die ursprünglich als Träger für Bildgebungsmittel konzipiert waren, oft positiv geladene Eisenionen im Blutkreislauf aufnehmen und diese reaktiven Ladungen in Tumorzellen transportieren – wo sie letztendlich dabei helfen können, die außer Kontrolle geratene Oxidation zu katalysieren.

Die C‘-Punkte hatten zahlreiche immunologische Auswirkungen, einschließlich der Umwandlung von T-Zellen, Makrophagen und anderen Immunzellen in der Tumorumgebung von inerten oder aktiv immunsuppressiven Modi in robuste Antitumoraktivität. Diese Ergebnisse führten dazu, dass C‘-Punkte Tumore für klinisch zugelassene Immuntherapien gegen Krebs sensibilisierten. Die Experimente zeigten auch umfangreiche wachstumshemmende Stoffwechselstörungen in verschiedenen Zellpopulationen innerhalb der Tumormikroumgebung.

Die Siliziumdioxidpartikel wurden von einem Molekül, das sich auf einem Prostatazelloberflächenprotein namens PSMA festsetzt, gezielt auf Prostatatumorzellen gerichtet, aber selbst in Nicht-Prostatageweben, in denen die Partikel kurzzeitig konzentriert waren, wie etwa der Milz, gab es keine Anzeichen von Toxizität.

Es scheint unwirklich – wie ist es möglich, dass all diese Effekte statt auf einem einzigen Weg gleichzeitig und nur in Tumoren und nicht in gesundem Gewebe auftreten? Ich frage mich, ob das sehr frühe und allgegenwärtige Vorkommen ultrakleiner Kieselsäure in der Umwelt und in Nahrungsmitteln wie Blattgemüse oder Getreidekörnern ihm einen Zusammenhang mit der Biologie gegeben hat, den wir gerade erst zu erahnen beginnen.“

Dr. Ulrich Wiesner, Spencer T. Olin-Professor für Ingenieurwissenschaften, Abteilung für Materialwissenschaft und Werkstofftechnik, Cornell University

Die auffälligsten Ergebnisse kamen, als die Forscher Überlebensexperimente an Mäusen mit aggressivem Prostatakrebs durchführten. Die C‘-Punkte allein und die Immuntherapien allein führten im Vergleich zu keiner Behandlung zu einer moderat verlängerten Überlebenszeit. Aber die Kombination von Silica-Partikeln mit einer Immuntherapie namens Immun-Checkpoint-Blockade führte synergetisch zu vollständigen oder nahezu vollständigen Remissionen und unbegrenztem Überleben bei vier von zehn Mäusen, die auf diese Weise behandelt wurden. Die Hinzufügung einer dritten Behandlung namens CSF-1R-Blockade, die auf tumorassoziierte Makrophagen abzielt, führte zu fünf von zehn vollständigen Remissionen.

„Wir glauben, dass es nichts anderes gibt, das eine so starke und dauerhafte Unterdrückung des Tumorwachstums hat“, sagte Dr. Bradbury.

„Einer der faszinierendsten Aspekte dieser Arbeit ist die Konvergenz der direkten Abtötung von Tumorzellen mit einer umfassenden Umgestaltung des Immunsystems“, sagte der Co-Autor der Studie, Dr. „Durch die Schaffung von Bedingungen, die eine wirksamere Antitumor-Immunantwort unterstützen, können diese Partikel dazu beitragen, das volle Potenzial der Immuntherapie bei Prostatakrebs auszuschöpfen, wo dauerhafte Antworten in der Vergangenheit nur schwer zu erreichen waren.“

Dr. Bradbury und ihre Kollegen würdigten auch die Beiträge der Co-Erstautoren der Studie, Dr. Nabil Siddiqui, Li Zhang und Gabriel DeLeon, die viele der biologischen, mechanistischen und translationalen Studien leiteten, sowie die Doktoranden in Dr. Wiesners Labor, Nada Naguib und Rachel Lee, deren Präzisionssynthese und Charakterisierung von Partikelchargen die Arbeit ermöglichten. „Diese Studie spiegelt die jahrelange Zusammenarbeit mehrerer Labore wider und wäre ohne das Engagement, die Kreativität und die Ausdauer dieses großartigen Forschungsteams, das dazu beigetragen hat, die Wissenschaft voranzutreiben, nicht möglich gewesen“, sagte sie.

Die Forscher erforschen diese ultrakleinen Kern-Schale-Silikatpartikel weiterhin als eine neue Klasse von Krebstherapeutika, die gleichzeitig Entzündungs-, Immun- und Stoffwechselwege modulieren können, mit dem ultimativen Ziel, ihre Sicherheit und Wirksamkeit in klinischen Studien zu bewerten.

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