Genetische Forschung identifiziert seltene DNA-Veränderungen, die häufige Herzklappenfehler verursachen

Neue Erkenntnisse aus der Genforschung könnten helfen, die Ursachen des häufigsten Herzfehlers bei der Geburt zu erklären. Forscher in Schweden haben seltene DNA-Veränderungen während der Entwicklung des Fötus identifiziert, die zu einer Erkrankung führen können, die als bikuspide Aortenklappe (BAV) bekannt ist.

In einer Veröffentlichung in Nature Communications identifizierte ein Forscherteam des KTH Royal Institute of Technology und des Karolinska Institutet fast 30-mal mehr potenzielle Gene, die mit BAV in Zusammenhang stehen, als bisher bekannt. Die Aortenklappe verfügt über drei Höcker (dünne Gewebelappen), die sich öffnen und schließen, um den Blutfluss zu steuern. Eine bikuspide Aortenklappe ist eine Klappe mit nur zwei Segeln.

Die Studie bietet ein klareres Bild davon, wie Herzklappen entstehen, sagt Pelin Sahlén, außerordentlicher Professor am KTH Royal Institute of Technology, dessen ehemaliger Student Artemy Zhigulev die Studie als Doktorandenprojekt leitete.

Diese Ergebnisse erweitern unser Verständnis der genetischen Komplexität von BAV und wecken Hoffnung auf neue Wege zur Verbesserung der Bewertung des genetischen Risikos.“

Pelin Sahlén, außerordentlicher Professor, KTH Royal Institute of Technology

Bei Menschen, die mit BAV geboren werden, kommt es häufig zu Komplikationen wie einer Verengung der Klappe oder einer Vergrößerung der Aorta. Mehr als die Hälfte wird sich irgendwann in ihrem Leben einer Operation unterziehen.

Doch die zugrunde liegenden Ursachen blieben lange unklar. Frühere Untersuchungen zeigten, dass eine kleine Anzahl von Fällen durch Veränderungen in Genen verursacht wird, die die Anweisungen für die Herstellung von Proteinen enthalten – den Molekülen, die die meiste Arbeit in einer Zelle ausführen. Dies erklärte nur etwa 10 Prozent aller Fälle, sagt die Co-Autorin der Studie, Hanna Björck, außerordentliche Professorin am Karolinska Institutet.

„Bei den meisten Patienten war keine genetische Ursache bekannt“, sagt sie.

Die neue Studie lenkte die Aufmerksamkeit auf einen anderen Teil der DNA – die regulatorischen Regionen des Genoms, die wie Schalter fungieren und wichtige Gene während der frühen Entwicklung ein- oder ausschalten. Die Forscher untersuchten Gewebe in der Nähe der Herzklappen von acht Menschen mit BAV und acht Menschen mit normalen Klappen.

Anstatt sich auf die Gene selbst zu konzentrieren, verwendeten sie laut Sahlén eine Technik namens HiCap zur gezielten 3D-Genomkartierung, um zu untersuchen, wie die DNA innerhalb der Zelle angeordnet ist und wie regulatorische Regionen mit wichtigen Entwicklungsgenen verbunden sind.

Sie fanden heraus, dass seltene Mutationen in den regulatorischen Teilen der DNA wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Entstehung von BAV spielen. Jeder Patient in der Studie hatte unterschiedliche Mutationen, aber viele dieser Mutationen zerstörten dieselben wichtigen Gene, die die Aortenklappe im Fötus formen, sagt Zhigulev.

„Das deutet darauf hin, dass die Mutationen zwar unterschiedlich sind, aber dieselben Entwicklungsprozesse beeinträchtigen“, sagt er.

Eine der überraschenden Entdeckungen sei, dass im erwachsenen Gewebe Spuren von Fehlern während der Entwicklung des Fötus zurückbleiben, sagt Sahlén. Schädliche Veränderungen, die vor der Geburt eingetreten sind, können Jahrzehnte später erkannt werden. Der Befund deutet darauf hin, dass Gewebeproben von Erwachsenen zur Untersuchung von Problemen verwendet werden können, die ursprünglich in den frühen Lebensphasen auftraten.

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